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ZERBAXA s'administre en perfusion intraveineuse, d'une durée de 1 heure pour une dose de 1 g/0,5 g (illustration).
ZERBAXA 1 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion est une nouvelle association fixe de 2 antibiotiques, le ceftolozane, une nouvelle céphalosporine de 3e génération (C3G), et le tazobactam, un inhibiteur de bêta-lactamases.
ZERBAXA possède ainsi une activité bactéricide élargie à certaines entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE). Il présente donc un intérêt potentiel pour traiter les patients atteints d'infections suspectées ou documentées à EBLSE ou à Pseudomonas aeruginosa, dans le cadre d'une stratégie d'épargne des carbapénèmes (Cf. Rapport du HCSP, février 2010).
ZERBAXA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes :
- infections intra-abdominales compliquées ;
- pyélonéphrites aiguës (Cf. VIDAL Reco Pyélonéphrite aiguë de l'adulte);
- infections urinaires compliquées (Cf. VIDAL Recos Infections urinaires masculines et Cystite aiguë de la femme).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens (Cf. VIDAL Recos Traitement par antibiotiques, antiviraux).
ZERBAXA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?).
L'efficacité et la tolérance de ZERBAXA évaluées dans deux études de phase III de non infériorité
L'efficacité et la tolérance de ZERBAXA ont été étudiées dans 2 études de phase III de non infériorité, randomisées en double aveugle, l'une réalisée dans les infections urinaires compliquées (y compris les pyélonéphrites), ASPECT-cUTI (Lancet 2015 - abstract), l'autre dans les infections abdominales compliquées, ASPECT-cIAI (Expert Opin Pharmacother 2015 - abstract).
La posologie de l'association fixe aftolozane/tazobactam utilisée dans les deux études était de 1 g/0,5 g toutes les 8 heures en perfusion IV de 60 minutes.
Les comparateurs actifs étaient :
- dans l'essai ASPECT-cUTI : la lévofloxacine à la posologie de 750 mg 1 fois par jour en perfusion IV de 1 h 30 pendant 7 jours (une dose supérieure à celle recommandée dans son RCP de 500 mg x1/j) ;
- dans l'essai ASPECT-cIAI : le métropénème (1 g toutes les 8 heures en perfusion IV de 60 minutes pendant 4 à 10 jours 14 jours max) ; ZERBAXA était associé au métronidazole (500 mg toutes les 8 heures en perfusion IV de 60 minutes).
La non infériorité de ZERBAXA a été démontrée par rapport à ses comparateurs :
- dans le traitement des infections urinaires incluant les pyélonéphrites en termes de guérison microbiologique à la visite de contrôle au 7e jour (critère de jugement principal) dans la population microbiologiquement évaluable (84,7 % vs 75,4 %, différence 9,4 %, IC95% = [1,54 ; 17,12] et confirmée dans la population mITT (78,6 % vs 69,9 % ; différence 8,7 %, IC95% = [0,77 ; 16,57]),
- dans le traitement des infections intra-abdominales sans notion de gravité en termes de guérison clinique à la visite de contrôle entre J26 et J30 (critère de jugement principal) dans la population cliniquement évaluable (94,1 % vs 94,0 %, différence absolue 0,0 %, IC 99 % = [-4,16 ; 4,30] et confirmée dans la population ITT (différence absolue - 2,2 % ; IC 99% [-7,95 ; 3,44]).
La tolérance de ZERBAXA a été satisfaisante et compatible avec celle des antibiotiques de la classe de bêta-lactamines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> ou = 3 % dans les essais de phase III groupés) ont été des nausées, céphalées, constipations, diarrhées et fièvres. Leur sévérité a été légère à modérée.
Des données insuffisantes dans les infections compliquées et/ou dues à des bactéries multirésistantes
Dans son avis du 6 juillet 2016, la Commission de la transparence considère que les données sont actuellement insuffisantes pour évaluer l'apport thérapeutique de ZERBAXA dans la prise en charge des infections urinaires et intra-abdominales compliquées et/ou dues à des bactéries multirésistantes (en particulier les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre élargi et Pseudomonas aeruginosa), relevant d'une antibiothérapie par des bêta-lactamines plus inhibiteurs de bêta-lactamases (notamment l'association pipéracilline-tazobactam) ou carbapénèmes.
A ce titre, la Commission place ZERBAXA dans la stratégie thérapeutique comme pouvant être proposé sur documentation bactériologique dans les infections à entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) ou à Pseudomonas aeruginosa.
SMR important, ASMR V
Dans un contexte d'émergence de résistances aux antibiotiques et de la place préoccupante prise par les EBLSE, il importe, selon le Plan national d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016 (HCSP, 2010), de réduire la pression sélective des classes d'antibiotiques les plus génératrices de résistance, à savoir les carbapénèmes, les quinolones et les C3G.
A ce titre, la Commission considère que "l'intérêt de ZERBAXA réside dans le fait qu'il pourrait être utilisée dans certaines situations comme alternative aux antibiotiques à plus larges spectres, en particulier dans les infections causées par les EBLSE, afin de diminuer la pression de sélection de ces antibiotiques, favoriser leur préservation et lutter contre la sélection et la dissémination des EBLSE".
Toutefois, il est précisé que la transposabilité des données expérimentales n'est pas assurée, en particulier du fait que les études pivots ont inclus un faible pourcentage de patients ayant des infections sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes.
Compte-tenu des éléments étudiés, la Commission de la transparence a attribué un SMR (service médical rendu) important à ZERBAXA mais considère qu'il n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V).
Le plan de gestion des risques qui accompagne la mise à disposition de ZERBAXA définit les risques liés à son utilisation :
- Risques importants identifiés :
- Réaction d'hypersensibilité ;
- Insuffisance rénale ;
- Diarrhée à Clostridium difficile ;
- Erreurs médicamenteuses
- Risques importants potentiels :
- Emergence de résistance bactérienne à cet antibiotique ;
- Réactions cutanées sévères ;
- Anémie hémolytique.
La Commission souhaite que le rapport efficacité/effets indésirables de ZERBAXA dans les formes sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes soit précisé et qu'une étude de suivi soit mise place afin de décrire les conditions d'utilisation de ZERBAXA en vie réelle.
ZERBAXA en pratique
Chaque flacon de ZERBAXA contient 1 g de ceftolozane et 0,5 g de tazobactam.
Il est à usage unique.
Avant reconstitution, ZERBAXA se conserve au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Après reconstitution, le médicament est photosensible et doit être protégé de la lumière.
- Ne pas injecter directement après reconstitution
La solution reconstituée ne doit pas être injectée directement : le volume nécessaire de solution reconstituée (à définir en fonction de la dose prescrite) doit être transféré dans une poche pour perfusion (NaCl 0,9 % ou glucose 5 %).
- Schéma posologique : tenir compte de la fonction rénale
La dose recommandée tient compte de la fonction rénale des patients (Cf. Tableaux I et II)
Tableau I - Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d'infection chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min
| Type d'infection | Infection intra-abdominale compliquée* | Infection urinaire compliquée, Pyélonéphrite aiguë |
| Dose | 1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam | 1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam |
| Fréquence d'administration | Toutes les 8 heures | Toutes les 8 heures |
| Durée de perfusion | 1 heure | 1 heure |
| Durée de traitement | 4 - 14 jours | 7 jours |
* Doit être utilisé en association avec le métronidazole si des pathogènes anaérobies sont suspectés.
Tableau II - Dose pour administration intraveineuse du ceftolozane/tazobactam chez les patients ayant une clairance de la créatinine < ou = 50 ml/min
| ClCr estimée (ml/min)* | Schéma posologique recommandé de ZERBAXA (ceftolozane/tazobactam)** |
| 30 à 50 | 500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures |
| 15 à 29 | 250 mg ceftolozane/125 mg tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures |
| Insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse | Dose de charge unique de 500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 100 mg ceftolozane/50 mg tazobactam administrée toutes les 8 heures pour le reste du traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être administrée le plus tôt possible après la fin de l'hémodialyse) |
* ClCr estimée selon la formule de Cockcroft-Gault.
** Toutes les doses de ZERBAXA sont administrées par voie intraveineuse en perfusion d'une heure et sont recommandées pour toutes les indications. La durée du traitement doit suivre les recommandations du Tableau I.
Identité administrative
** Toutes les doses de ZERBAXA sont administrées par voie intraveineuse en perfusion d'une heure et sont recommandées pour toutes les indications. La durée du traitement doit suivre les recommandations du Tableau I.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière
- Boîte de 10 flacons de 20 mL, CIP 3400930036235
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 2 août 2016 - texte 22)
- Laboratoire MSD France
Les études pivots
Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J et al. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double blind, phase 3 trial. ASPECT-cUTI. Lancet 2015 ; 385 (9981) : 1949-56 (abstract)
Eckmann C, Solomkin J. Ceftolozane/tazobactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections. Expert Opin Pharmacother 2015 ; 16 (2) : 271-80 (abstract)
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de a Transparence (HAS, 6 juillet 2016)
Plan de gestion des risques européen - texte en anglais (EMA, mise à jour du 27 mai 2016)
Plan national d'alerte sur les antibiotiques 2011-2016 (HCSP, 2010)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Consultez les VIDAL Recos
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