ICLUSIG (ponatinib) : désormais disponible en pharmacie de ville

ICLUSIG sort de la réserve hospitalière
Alors qu'il n'était disponible qu'à l'hôpital, ICLUSIG comprimé pelliculé (ponatinib) peut désormais être délivré en pharmacie de ville. 

Cet antinéoplasique inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) est indiqué chez les patients adultes atteints de :

• leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique qui présentent une résistance au dasatinib (SPRYCEL) ou au nilotinib (TASIGNA), une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib (GLIVEC) n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I (VIDAL Reco Leucémie myéloïde chronique) ;
• leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) qui présentent une résistance au dasatinib, une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I (VIDAL Reco Leucémie aiguë de l'adulte).

Dans ces maladies rares, le besoin thérapeutique n'est pas couvert chez les patients présentant plusieurs résistances ou une intolérance aux ITK de 1^re génération (imatinib) ou de 2^e génération (dasatinib, nilotinib), associées à des comorbidités. 
Un autre ITK récemment commercialisé (bosutinib, BOSULIF) couvre en partie ce besoin et se place en traitement de dernière ligne.

L'efficacité du ponatinib évaluée dans une étude de phase II non comparative
L'efficacité et la tolérance d'ICLUSIG ont été évaluées au cours d'une étude de phase II non comparative (étude PACE - abstract) chez des patients atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC), en phase accélérée (LMC-PA) ou en phase blastique (LMC-PB) ou de LAL Ph+.

Tous les patients inclus présentaient une résistance ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib, ou exprimaient une mutation T135I. 

Les critères de jugement principaux étaient : 

• pour les patients atteints de LMC-PC, la réponse cytogénétique majeure (complète + partielle) dans les 12 premiers mois (0 % de cellules Ph+ pour une réponse complète, 1 à 35 % pour une réponse partielle) ;
• pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou LAL Ph+, la réponse hématologique majeure (complète ou absence de signes de leucémie).

Les principaux résultats (Cf. Tableau I) montrent une amélioration cliniquement significative dans la LMC, notamment en cas de mutation T315I pour laquelle il n'existe pas d'alternative médicamenteuse, et un effet significatif notamment en termes de réponse cytogénétique dans la LAL Ph+, pour laquelle il n'existe pas d'alternative thérapeutique validée.
 
En termes de tolérance, les données issues d'un suivi médian de 9,9 mois indiquent une fréquence des arrêts de traitement pour effets indésirables (EI) de 11,1 % dans la population totale de l'essai (n = 449), les principaux événements ayant été hématologiques (thrombopénie, hématologie, anémie), digestifs (pancréatite : 4,9 %) et vasculaires.

Les données de tolérance actualisées avec un recul de 27,9 mois font état de 15 % d'arrêts de traitement pour EI et de 16 % d'EI graves vasculaires occlusifs.

Des effets indésirables "d'intérêt particulier"
Ces EI graves (EIG) vasculaires occlusifs sont considérés par la HAS comme étant d'intérêt particulier. Ils se décomposent en : 

• 13,6 % (n = 61) d'EIG occlusifs artériels :
  • cardiovasculaires pour 6,5 % (n = 29) dont 3 % reliés au ponatinib (n = 14),
  • cérébrovasculaires pour 5,1 % (n = 23) dont 2,7 % reliés au ponatinib (n = 12).
• et 3,1 % (n = 14) d'EIG occlusifs thrombo-emboliques veineux.

A ce titre, le plan de gestion des risques qui accompagne la commercialisation d'ICLUSIG prévoit notamment que les prescripteurs doivent prendre en compte dans le choix des prescriptions les éventuels facteurs de risque cardiovasculaires des patients et leur prise en charge avant l'initiation et au cours du traitement.

Ces risques, déjà identifiés peu après la mise à disposition d'ICLUSIG à l'hôpital (notre article du 6 décembre 2013), avaient fait l'objet de recommandations par le laboratoire Ariad Pharmaceuticals France dans une lettre aux professionnels de santé.

Traitement de 1^re intention ou de recours selon l'existence ou non d'une mutation T315I
Considérant les résultats de cette étude, la Commission de la transparence (CT) a estimé dans son avis du 21 janvier 2015 que le rapport efficacité/effets indésirables d'ICLUSIG est important dans le traitement de la LMC et dans la LLA Ph+.

La CT juge que le service médical rendu par ICLUSIG est important dans ses indications et le considère :

• en cas de mutation T315I : comme un traitement de première intention dans la LMC et la LAL Ph+ dès la découverte de la mutation ;
• en l'absence de mutation T315I, comme un traitement de recours :
  • pour les patients LMC toutes phases, en alternative au bosutinib (BOSULIF), 
  • pour les patients LAL Ph+.

ICLUSIG en pratique
Le traitement par ICLUSIG doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie.
La prescription initiale est hospitalière, établie pour 6 mois.

La prescription initiale et son renouvellement doivent être établis par un spécialiste en oncologie ou en hématologie, ou un médecin compétent en cancérologie.
 

• Posologie : 1 comprimé à 45 mg / jour, à réviser en cas de toxicité

ICLUSIG se présente sous forme de comprimés dosés à 15 mg et à 45 mg de ponatinib.

La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib 1 fois par jour.

La posologie initiale doit être révisée en cas de toxicité hématologique et extra-hématologique. (Cf. monographie VIDAL d'ICLUSIG - rubrique Posologie et mode d'administration). Certaines situations doivent conduire à interrompre le traitement. 

Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient. 

L'arrêt du ponatinib doit être envisagé si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).
 

• Prudence avec les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A

Le ponatinib étant métabolisé par le CYP3A4, certaines substances peuvent augmenter ou diminuer la concentration sérique du ponatinib.

La prudence s'impose et :

• une réduction de la posologie initiale d'ICLUSIG à 30 mg doit être envisagée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse ;
• l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé avec le ponatinib doit être évitée, et il convient de rechercher des alternatives à l'inducteur du CYP3A4, à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques d'une sous-exposition au ponatinib.

 

• Occlusion vasculaire, myélosuppression, pancréatite, insuffisance hépatique : des riques à surveiller étroitement

Les patients sous ICLUSIG doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à différents stades du traitement :

• surveillance cardiovasculaire en raison du risque d'événement occlusif artériel ou veineux : 
  • avant l'initiation du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique ; les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge ;
  • pendant le traitement, la surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par le ponatinib ;
• surveillance hématologique, en raison du risque de myélosuppression (thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères) : un hémogramme est recommandé toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique ;
• surveillance pancréatique, en raison du risque de pancréatite : le taux de lipase sérique doit être contrôlé toutes les 2 semaines au cours de 2 premiers mois, puis périodiquement par la suite ;
• surveillance hépatique en raison du risque d'insuffisance hépatique : 
  • avant l'initiation de traitement : réalisation de tests de la fonction hépatique ;
  • pendant le traitement : surveillance périodique si cela est indiqué sur le plan clinique.

ICLUSIG fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.
 

• Déterminer le statut VHB avant l'initiation

En raison du risque de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), commun à la classe des ITK (notre article du 11 avril 2016), tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de l'infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par ICLUSIG. 

Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant l'instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.

Le suivi des patients porteurs du VHB doit être maintenu tout au long du traitement et plusieurs mois après la fin du traitement.

Conseils aux patients
Le ou les comprimés doivent être avalés en entier, au cours ou en dehors du repas.

Outre les médicaments sus-cités, les patients doivent être informés que certains compléments alimentaires ou aliments peuvent interagir avec le ponatinib. 
A ce titre, la consommation de jus de pamplemousse et de millepertuis doit être évitée.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription initiale hospitalière semestrielle
• Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie
• Surveillance particulière pendant le traitement
• ICLUSIG 15 mg, flacon de 60, CIP 3400927419768
• ICLUSIG 45 mg, flacon de 30, CIP 3400927419829
• Remboursable à 100 % (Journal officiel du 23 juin 2016 - texte 18)
• Prix public TTC (pour les 2 dosages) = 5 611,64 euros
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 23 juin 2016 - texte 19)
• Laboratoire Ariad Pharmaceuticals

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 21 janvier 2015)
Lettre du laboratoire Ariad aux onco-hématologues, hématologues, pharmaciens hospitaliers, investigateurs des essais cliniques utilisant le ponatinib (sur le site de l'ANSM, 2 décembre 2013)

Sur Vidal.fr
BOSULIF, GLIVEC, ICLUSIG, SPRYCEL, TASIGNA : risque de réactivation du virus de l'hépatite B (11 avril 2016)
ICLUSIG comprimé pelliculé (ponatinib) : recommandations concernant les risques d'événements vasculaires occlusifs (6 décembre 2013)