Insuffisance cardiaque : confirmation de l'intérêt des bêtabloquants, quel que soit l'âge ou le sexe

Par Sophie DUMERY -
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Depuis le début des années 2000, les bêtabloquants ne sont plus contre-indiqués dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. Cette volte-face a été la conséquence des résultats de plusieurs études montrant une efficacité intéressante et une bonne tolérance. 
 
En France, 4 bêtabloquants ont actuellement une AMM dans cette indication, chez les patients ayant une fraction d’éjection systolique < 35 - 40 % (en association avec le traitement "conventionnel" de l'insuffisance cardiaque).  
 
Mais cette efficacité alliée à une bonne tolérance l'est-elle chez tous les patients ? Faut-il prendre des précautions particulières avec les bêtabloquants, voire ne pas les prescrire, chez les plus âgés et chez les femmes, comme le font de nombreux médecins ?
 
Afin d’en savoir plus, Kotecha et coll. ont effectué une vaste méta-analyse des essais cliniques rigoureux comparant les effets des bêtabloquants à ceux d'un placebo. Cette méta-analyse, publiée par le BMJ fin avril 2016, a permis de scruter les données de près de 14 000 patients.
 
Les résultats confirment que les bêtabloquants sont bien efficaces pour réduire la mortalité (- 4 % en moyenne) de l’insuffisance cardiaque systolique à fraction d’éjection diminuée chez des patients en rythme sinusal, quel que soit le sexe et surtout quel que soit l’âge.  
 
La réduction des hospitalisations pour décompensation est aussi significative chez tous les patients, mais s’atténue chez les plus âgés.
 
Point important, la tolérance paraît également bonne, puisque les arrêts de traitement n’ont pas été plus nombreux dans les groupes sous bêtabloquants que dans les groupes sous placebo (indépendamment de l'âge et du sexe).
 
Ce travail pourrait donc contribuer à lever les hésitations des médecins sur la prescription de bêtabloquants dans cette indication chez les personnes qui étaient auparavant présumées trop "fragiles" pour un tel traitement.
L\'insuffisance cardiaque peut se manifester par de la fatigue (illustration ci-dessus), un essoufflement, une toux en position allongée, des oedèmes bilatéraux, etc.

L\'insuffisance cardiaque peut se manifester par de la fatigue (illustration ci-dessus), un essoufflement, une toux en position allongée, des oedèmes bilatéraux, etc.

 
Le contexte : 4 bêtabloquants sont aujourd'hui indiqués en France dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite
L'insuffisance cardiaque (IC) affecte 1 à 2 % de la population française et est responsable d'environ 150 000 hospitalisations par an.
 
On distingue l'insuffisance cardiaque systolique (ICS), c'est-à-dire à fraction d'éjection systolique altérée (au-dessous de 40 - 50 %), et celle sans une telle diminution de cette fraction, appelée insuffisance cardiaque à fraction d'éjection conservée.
 
Les bêtabloquants sont recommandés chez les patients avec une IC symptomatique et une fraction d'éjection < 35 à 40 %.

Comme le rappellent les auteurs de la VIDAL Reco "Insuffisance cardiaque chronique", "les bêtabloquants utilisés dans cette indication améliorent la survie, les symptômes, et réduisent les hospitalisations pour IC".
 
Seuls le carvédilol, le métoprolol, le bisoprolol et le nébivolol sont recommandés pour le traitement des patients présentant une IC stable, légère, modérée ou sévère (FEVG < ou = 35 % pour carvédilol et bisoprolol, FEVG < ou = 40 % pour métoprolol), d'origine ischémique ou non, recevant un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), avec éventuellement un traitement supplémentaire par diurétiques (en cas de rétention hydro-sodée), et en l'absence de contre-indications.
 
Une première méta-analyse suggère de ne pas prescrire de bêtabloquants en cas de fibrillation auriculaire associée à l'IC
En 2014, le Dr Dipak Kotecha et ses collaborateurs ont effectué une méta-analyse de 10 essais randomisés, "bêtabloquants vs placebo", pour traiter l'insuffisance cardiaque.
 
Après avoir analysé les données de 18 254 patients, dont 76 % en rythme sinusal et 17 % en fibrillation auriculaire, ils ont constaté que chez ces derniers, la mortalité ne baissait pas.
 
Qu'en est-il pour l'ensemble des patients en rythme sinusal ? Les freins constatés sur cette prescription, en particulier chez les personnes âgées et les femmes, sont-ils justifiés ?
 
13 833 patients présentant une IC et en rythme sinusal, âgés de 40 à 85 ans
Après cette première méta-analyse, le Dr Dipak Kotecha et ses collaborateurs ont donc effectué une méta-analyse de 11 études randomisées, contre placebo, en optant pour l'analyse des données individuelles, afin de mieux appréhender les résultats en sous-groupes selon l'état initial.
 
Au total, 13 833 patients âgés de 40 à 85 ans ont été inclus, dont 24 % de femmes. Ces patients présentaient tous une insuffisance cardiaque en rythme sinusal, leur fraction d'éjection ventriculaire était inférieure à 45 % à l'inclusion.
 
La mortalité toutes causes confondues a été étudiée en fonction des caractéristiques du patient, ainsi que la fréquence des hospitalisations directement liées à l'insuffisance cardiaque.
 
La mortalité toutes causes confondues est en baisse chez tous les utilisateurs de bêtabloquants
Les auteurs ont constaté que le premier critère d'analyse, la mortalité toutes causes, a été réduite comme attendue : 968 morts sur 7 060 sous bêta-bloquants (13,7 %) contre 1 222 sur 6 773 sous placebo (18 %). Ainsi, pour un suivi médian de 1,3 an, la réduction absolue de la mortalité est de 4,3 %, soit 1 vie épargnée pour 23 patients traités durant cette période.
 
Cela équivaut à une baisse de 30 % du risque relatif de mortalité associée à la prise de bêtabloquants (RR 0,7 ; IC95% = 0,64 à 0,77 ; p<0,001).  
 
Quel que soit l'âge, cette réduction de la mortalité se maintient
Les auteurs ont constaté que plus les patients étaient âgés, plus ils avaient une tension moyenne élevée, une fréquence cardiaque basse, une réduction de la clairance rénale.
 
Pourtant, la baisse du risque relatif de mortalité se maintient dans les différentes tranches d'âge, avec 34 % pour le groupe des 46-53 ans ; 29 % pour les 58-62 ans ; 35 % pour les 66-70 ans et 27 % pour les 73-78 ans :

 
 
En revanche, les causes de la mortalité toutes causes varient en fonction de l'âge :
  • la moitié des décès dans le groupe le plus jeune est classée "subite", contre 34 % seulement dans le groupe le plus âgé.
  • A l'inverse, les décès directement liés à l'insuffisance cardiaque représentent 16 % seulement des décès des plus jeunes, contre 31 % de ceux des plus âgés.
 
Une réduction de la mortalité également constatée chez les femmes
L'IC est aussi fréquente chez les femmes que chez les hommes, mais avec un meilleur pronostic, bien que la mortalité soit tout de même élevée. Une sous-utilisation des bêtabloquants chez les femmes atteintes a cependant été constatée, probablement en raison de craintes sur la tolérance.
 
Pourtant, la mortalité constatée chez les femmes dans cette méta-analyse diminue significativement dans les groupes sous bêtabloquants : baisse du risque absolu de mortalité de 3,7 % (4,5 % chez les hommes) :

Les causes de décès de ces femmes sont similaires à celles des décès des hommes, alors que les caractéristiques de l'IC ne sont, quant à elles, pas identiques selon le sexe (moins d'IC ischémiques chez les femmes jeunes, notamment).  
 
Toutefois, il serait nécessaire d'augmenter la représentation féminine au sein des études cliniques (actuellement entre 20 et 25 %) pour confirmer cette baisse de la mortalité.
 
Une réduction absolue de la mortalité non influencée par les caractéristiques initiales
Les auteurs ont comparé la mortalité chez les patients également hypertendus, diabétiques, avec une clairance rénale altérée ou encore sous différents traitements de fond.
 
Ils n'ont pas constaté de différence significative : dès lors que ces patients sont en rythme sinusal, la réduction absolue de la mortalité s'est avérée similaire durant le suivi (1,3 an de délai médian).
 
Moins de décès d'origine cardiovasculaire et moins d'hospitalisations pour décompensation cardiaque
En ce qui concerne les critères secondaires, la prescription de bêtabloquants est associée à une réduction de la mortalité cardiovasculaire et du nombre d'hospitalisations pour décompensation cardiaque, par rapport au placebo (p = 0,03).
 
Les auteurs constatent toutefois une atténuation de cette efficacité avec l'avancée en âge, comme le montre le resserrement des 2 courbes ci-dessous (baisse de 34 % du risque relatif chez les patients les plus jeunes, de 11 % seulement chez les plus âgés) :
 
 
 
Par contre, pas de diminution du nombre d'infarctus et d'AVC 
Les auteurs ne notent aucun effet des bêtabloquants sur l'incidence des infarctus myocardiques (fatals ou pas) et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) durant le suivi.
 
En termes de tolérance, pas d'interruptions de traitement supplémentaires sous bêtabloquants
En dépit des possibles effets indésirables des bêtabloquants, les auteurs soulignent que les interruptions de traitement sont similaires sous bêtabloquants et sous placebo (14,4 % vs 15,6 %), ce qui constitue un argument supplémentaire pour leur prescription dans cette indication, en particulier chez les patients les plus âgés.
 
Qu'en est-il de l'utilisation des bêtabloquants dans l'IC sinusale après 85 ans ?
Les données manquent pour le grand âge, comme pour de multiples études scientifiques. Cependant, la réduction de la mortalité sous traitement étant linéaire avec l'avancée en âge, Kotecha et coll. considèrent que l'absence de données au-delà de 85 ans dans leur méta-analyse n'est pas une vraie limite à la prescription, car il y a peu de risques que les courbes varient brutalement au-delà de cet âge.
 
Il n'est en revanche pas envisageable d'extrapoler les résultats obtenus dans les différents groupes d'âges à des patients dont la fraction d'éjection ventriculaire serait supérieure à 45 % (plafond de la méta-analyse).

En conclusion
Cette méta-analyse confirme que l'usage des bêtabloquants en cas d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection diminuée en association aux traitements conventionnels baisse la mortalité d'environ 4 % et le nombre d'hospitalisations pour décompensation, quels que soient l'âge, le sexe et les caractéristiques initiales. Seule condition : que le rythme cardiaque soit sinusal.
 
Pour les auteurs, ces données devraient diminuer la réticence des professionnels de santé à utiliser ces médicaments dans cette indication, en particulier chez les femmes et les personnes âgées.
 
En savoir plus
L'étude objet de cet article
Kotecha D, Manzano L, Krum H, et al. Effect of age and sex on efficacy and tolerability of ? blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient data meta-analysis. BMJ 2016;353:i1855
 
L'étude précédente réalisée par les mêmes auteurs, soulignant l'absence d'intérêt en cas de fibrillation auriculaire
Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al. Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of ? blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014;384:2235-43. doi:10.1016/S0140-6736(14)61373-8.
 
Sur VIDAL.fr :
VIDAL Reco "Insuffisance cardiaque chronique", synthèse des recommandations de bonnes pratiques et avis d'experts du comité scientifique
Insuffisance cardiaque : intérêt confirmé de l'accompagnement éducatif et préventif (juin 2014)

Sources : BMJ

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Vidal News du 2017-05-18