L'effet nocebo, un agent de l'ombre à débusquer

Une méta-analyse publiée dans JAMA Network Open en 2022 a estimé que l'effet nocebo pouvait expliquer jusqu'à 76 % des effets indésirables systémiques rapportés après une première dose de vaccin contre la Covid-19, et 52 % après la seconde [1]. Bien que les auteurs soulignent des limites dans l’étude (faible nombre d’essais inclus, hétérogénéité méthodologique dans l’analyse), leurs résultats illustrent l’influence potentielle des attentes des patients sur la survenue et la perception de certains symptômes.

L’effet nocebo, un effet indésirable ?

Alors que l’effet placebo fait référence à l’effet ressenti comme bénéfique par le patient, l’effet nocebo, du latin « je nuirai », correspond à l’apparition ou à l’aggravation de symptômes en lien avec la prise d’un médicament, actif ou non, provoqués par les attentes négatives du patient vis-à-vis du traitement [2].

La notion d’effets dommageables peut conduire à confondre effet nocebo et effet indésirable. Cependant ceux-ci se distinguent par leurs mécanismes respectifs.

Un effet indésirable est défini comme « une réaction nocive et non voulue à un médicament utilisé » [3]. Il peut résulter directement des propriétés pharmacologiques du traitement.

À l’inverse, l’effet nocebo trouve principalement son origine dans les attentes négatives du patient. Autrement dit, il s'agit d'un effet non pharmacologique, comme l’effet placebo. Il peut survenir avec un médicament dépourvu de principe actif ou majorer les effets indésirables documentés d’un médicament (alors que l’effet placebo en majore les effets positifs).

Plusieurs travaux expérimentaux ont pu mettre en évidence des manifestations cliniques objectives induites par l'effet nocebo. Par exemple, « des chercheurs ont été capables de déclencher (et de mesurer) une baisse de l’effet bronchodilatateur de l’isoprotérénol en disant simplement aux patients qu’il induisait un effet de bronchoconstriction plutôt que de bronchodilatation » [4].

Ces observations illustrent une caractéristique essentielle de l'effet nocebo : bien qu'il soit déclenché par des attentes négatives, ses conséquences ne se limitent pas à une simple perception subjective, mais peuvent s'accompagner de modifications physiologiques réelles et mesurables.

Mécanismes de l’effet nocebo

« L’effet placebo utilise la connexion entre notre cerveau et notre corps. Si le cerveau est convaincu que quelque chose va marcher, que le traitement soit un "faux" ou un vrai, il envoie des signaux pour déclencher des réactions bénéfiques dans le corps », rapporte le CNRS [5].

L’effet nocebo a longtemps été moins étudié que son homologue bénéfique : moins bien moins connu, il posait aussi des limites éthiques à la recherche en raison de son caractère anxiogène.

L’usage du médicament est lié à sa dimension sociale. Les échanges que le patient pourra avoir avec ses praticiens lors de la prescription, la délivrance et le suivi de ses traitements, mais également au travers de ses discussions hors parcours de soins, pourront alimenter ses attentes.

Ainsi, un cadre négatif et anxiogène favorise l'effet nocebo, à l’inverse d’une balance positive favorisant l'effet placebo [6]. « Un conditionnement verbal négatif peut déclencher une anxiété anticipatoire qui favorisera une hyperalgie », écrit ainsi le pharmacien Jean-Michel Mrozovski [2].

Bien que l’on parle d’effets liés à une cause psychologique, cela peut se traduire par des modifications neurobiologiques mesurables. « Le cerveau humain est capable de changer sa propre neurochimie en réponse à des indices environnementaux, y compris le contexte dans lequel un traitement est dispensé », souligne pour sa part le chercheur italien Roberto Tedeschi [7].

La gestion de la douleur, un exemple type

Pour la gestion de la douleur, des études d’imagerie médicale montrent une activation plus importante de certaines aires cérébrales en cas d'attentes douloureuses [8, 9] : le cortex cingulaire antérieur caudal, la tête du noyau caudé, le cervelet et le noyau cunéiforme controlatéral [9].

La modulation des effets verbalement induits a tout particulièrement été étudiée dans le cadre de la gestion de la douleur. L’effet antalgique observé avec l’effet placebo est médié par des peptides endogènes, en particulier les opioïdes endogènes μ [10].

Le pendant négatif, l’hyperalgésie verbalement induite, met en jeu plusieurs médiateurs. La cholécystokinine (CCK), le principal d'entre eux, est un polypeptide gastro-intestinal, qui inhibe l'effet des peptides endogènes et qui facilite la neurotransmission nociceptive [9]. À cela s'ajoute une désactivation de la neurotransmission dopaminergique, au niveau des récepteurs D2-D3, ce qui montre l’importance du circuit de la récompense dans la gestion de la douleur [9, 10]. Autres protagonistes, les prostaglandines, ces médiateurs pro-inflammatoires, participent à la sensibilisation nociceptive [10].

La modulation pharmacologique des médiateurs nociceptifs montre bien que se limiter à l’aspect psychologique de la douleur est une simplification des modèles, même si l’aspect psychologique est le déterminant principal de l'effet indésirable.

Quels sont les déterminants du risque nocebo ?

L'effet nocebo est plus susceptible de se produire dans des cas :

• liés aux patients :
  • souffrant d’une anxiété liée à leur santé [11],
  • ayant des attentes négatives vis-à-vis du traitement [12],
  • manifestant un certain rejet ou une opposition aux médicaments [13],
  • bien qu’aucun consensus n’existe, certaines études suggèrent que les hommes auraient tendance à ressentir davantage d’effets placebo, tandis que les femmes ressentiraient davantage d’effets nocebo [12] ;
• liés à la pathologie :
  • les maladies ayant une composante psychologique importante, comme le syndrome du côlon irritable [8],
  • les échecs de traitements précédents : selon Kessner et al, « des études ont montré que l’instauration d’un nouveau traitement médicamenteux après l’échec d’un précédent traitement induit un effet nocebo (c’est-à-dire une augmentation de la douleur) et est associée à l’activation des cortex insulaires postérieurs, des zones impliquées dans la nociception et l’augmentation de la douleur » [12].

Quelles conséquences cliniques ?

D’un point de vue clinique, les effets dommageables associés à l’effet nocebo entraînent une surdéclaration d’effets indésirables. Dans le cas de la vaccination contre la Covid-19, le manque d’information associé à la crise sanitaire ainsi que le contexte anxiogène ont pu favoriser l’émergence d’effet nocebo. Selon les résultats d'une étude parue dans le Journal of the American Medical Association, « 35 % des personnes du groupe contrôle (ayant donc reçu une injection placebo ou “vaccin fantôme”) déclaraient avoir ressenti des effets secondaires, contre 46 % ayant réellement reçu une dose de vaccin », a rapporté la Fondation pour la recherche médicale [13]. Ces chiffres semblent indiquer qu’aux effets indésirables réels des vaccins s'est ajoutée une part non négligeable liée aux attentes négatives des patients.

L'effet nocebo est un frein au bien-être et une perte de chance pour le patient. Il est difficile de quantifier de manière globale l’impact des effets indésirables sur le taux d’arrêt d’un traitement, mais à titre d’exemple chez les patients recevant un traitement anti-VIH, ils sont en cause dans 12 % des cas [14], dont certains pourraient être spécifiquement dus à l'effet nocebo.

S'il est primordial pour le professionnel de santé d’informer sur les effets secondaires possibles associés au traitement, afin de garantir le consentement éclairé du patient, la façon de les présenter n’est pas à négliger, au risque d’induire un effet nocebo.

L’effet nocebo est une problématique qui reste trop méconnue.

L’origine de l'effet nocebo est plurifactorielle (psychologique, neurobiologique, contextuelle, sociologique…), ce qui expose à une diversité inter et intra-individuelle importante. Comprendre les causes permet d’éviter les effets délétères chez les patients.

Alors que l’effet placebo est reconnu pour offrir une efficacité thérapeutique majorée, la présentation des traitements aux patients devrait tenir compte de l'effet nocebo, en évitant un discours anxiogène vecteur d'effets dommageables et pourtant évitables.