Diabète de type 2 : l'immunité pour prédire la sévérité

Comment prédire l'évolution d'un diabète de type 2 (DT2) ? Alors que les classifications actuelles ne rendent pas compte de l'hétérogénéité de cette maladie, des chercheurs de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), du Centre national de la recherche scientifique (CNRS) et de l'Université Paris-Cité proposent de stratifier le risque à l'aide d'une simple numération formule sanguine (NFS). Leurs travaux décrivent quatre profils immunitaires, qui se révèlent prédictifs du risque de complications dans le DT2.

Il apparaît de plus en plus clairement qu'il existe différentes trajectoires dans le DT2, mais il manque encore d'outils précis pour définir des endotypes de la maladie. Des études ont été menées en ce sens, avec des modèles plus ou moins sophistiqués, mais sans intégrer la notion d'inflammation chronique de bas grade. Pourtant c'est un élément reconnu comme central dans la physiopathologie du DT2 et que « des décennies de recherche [ont associé] la dysfonction immunitaire à l'insulinorésistance et la progression de la maladie », écrivent les auteurs.

Pour ce travail, l'équipe à l'Institut Necker-Enfants malades dirigée par Nicolas Venteclef a analysé les NFS de plus de 1 500 personnes au DT2 nouvellement diagnostiqué issus de trois cohortes européennes. Le profil immunitaire s'est avéré stable dans le temps et, sur les quatre profils définis, deux étaient associés à une augmentation du risque cardiovasculaire, rénal et de mortalité. Ces travaux s'intègrent dans le consortium européen Intercept-T2D, qui vise à définir des endotypes immunitaires facilement identifiables en clinique dans le diabète de type 2 de découverte récente. Leurs résultats sont publiés dans Cell Metabolism [1].

Quatre endotypes immunitaires

« Pour que ces marqueurs aient une vraie valeur en clinique, il fallait qu'ils soient facilement mesurables, peu coûteux et qu'ils ne prennent pas de temps supplémentaire aux médecins », explique Nicolas Venteclef dans un communiqué de l'Inserm.

En analysant les taux de neutrophiles, lymphocytes et monocytes, les chercheurs ont défini à l'aide d'un algorithme quatre sous-types immunitaires :

• SIND (pour severe inflammatory diabetes) : un diabète inflammatoire sévère avec un surnombre de neutrophiles et de monocytes, ce qui est associé à des risques plus élevés de complications ;
• MIND (pour mild inflammatory diabetes) : un diabète inflammatoire léger (peu de neutrophiles et de monocytes) ;
• LYRD (pour lymphocyte-rich diabetes) : un diabète sans complications qui présente des lymphocytes en surnombre, ce qui a un effet protecteur ;
• LYDD (pour lymphocyte-deficient diabetes) : un diabète déficient en lymphocytes, ce qui est associé à un risque augmenté.

Les profils SIND et LYDD sont associés à une trajectoire plus défavorable avec davantage de complications (cardiovasculaires, rénales, mortalité), à l'inverse des profils MIND et LYRD à la trajectoire plus favorable. Environ 15 % des patients DT2 sont porteurs de l'endotype le plus à risque (SIND).

Dans l'étude, l'incidence cumulée de mortalité toutes causes était très proche pour les profils SIND et LYDD avec un taux d'environ 15 % à 5 ans ; la trajectoire du profil LYRD était longtemps bien plus favorable que celle de MIND, avant de brusquement s'en rapprocher en toute fin de suivi à 4 ans et trois quarts, passant de 4,5 % à 7 %, talonnant les 8,5 % du profil MIND.

Le taux d'incidence cumulée d'événements cardiovasculaires était très proche tout au long de la période d'étude pour les profils SIND et LYDD (respectivement 17 % et 16 %). Même constat pour les profils MIND et LYRD, qui étaient quasi superposables tout le suivi jusqu'à 4 ans trois quarts avec un chiffre de 10 % avant un subit décrochage pour le profil LYRD qui monte à un taux de 14 %.

Pour ce qui est des événements rénaux, la trajectoire d'incidence cumulée était bien distincte selon les quatre profils, avec un taux plus élevé pour le profil LYDD (13,5 % à 5 ans), le profil SIND (12 %), devant le profil MING (9 %) et le profil LYRD (6 %).

Un profil stable... mais potentiellement réversible au stade précoce

Les scientifiques ont cherché ensuite à savoir si le profil était stable dans le temps. Ils se sont d'abord appuyés sur les données de trois grandes cohortes sur une période de 5 à 10 ans totalisant près de 8 500 volontaires, en majorité DT2, avant de confirmer leurs résultats dans 5 cohortes nationales et internationales, regroupant plus de 70 000 personnes. Le profil immunitaire semble prédire le risque de complications, jusqu'à 5 ans avant leur apparition.

Pour étayer leurs résultats, les chercheurs ont mené des profilages multi-omiques, qui se sont révélés différents et spécifiques pour chaque sous-type.

Ces résultats ouvrent la voie à une prise en charge personnalisée, en particulier préventive pour les profils les plus à risque. L'équipe a apporté de premiers éléments de preuve chez 20 volontaires prédiabétiques : les chercheurs ont observé une réversibilité des états hautement inflammatoires SIND après un traitement anti-interleukine-1 ou une chirurgie bariatrique.

Ces résultats préliminaires observationnels appellent confirmation sur de nombreux points : qu'en est-il du lien de causalité qui reste à prouver ? Alors que les variables étudiées s'inscrivent dans un continuum, la séparation par groupes distincts est-elle vraiment adaptée ? Quel impact des fluctuations des variables mesurées lors d'infections intercurrentes, de prise médicamenteuse ou des pratiques différentes interlaboratoires ? L’effet sur l'inflammation se confirme-t-il ? Et surtout est-il durable et cliniquement significatif sur la trajectoire ? Le jeu en vaut-il la chandelle avec une balance bénéfice-risque favorable ? Toutes ces questions méritent des réponses avant la généralisation de la translation auprès des patients. Des études cliniques sont en cours avec déjà 300 patients SIND inclus.

Dans l'attente d'éléments d'efficacité réelle en clinique, ces résultats sont la promesse d'intégrer des outils simples en routine pour stratifier le risque et d'aller vers une médecine plus personnalisée du DT2.