Cancers pédiatriques : comprendre l'origine génétique

Pourquoi ? L'origine de la survenue d'une tumeur chez l'enfant est une question souvent posée par les parents. Comprendre le rôle de la génétique dans les tumeurs pédiatriques et le risque de second cancer est l'objectif du programme médico-scientifique Decript porté à l'Institut Gustave-Roussy par deux pédiatres oncologues, les Drs Brice Fresneau et Léa Guerrini-Rousseau. C'est l'un des deux programmes médico-scientifiques en oncopédiatrie sur les quatre lancés à Gustave-Roussy.

« Des facteurs de prédisposition génétique sont retrouvés dans environ 10 % des cancers de l'enfant et de l'adolescent, a rappelé la Dr Léa Guerrini-Rousseau, pédiatre oncologue à Gustave-Roussy lors d'un point presse organisé par l'institut à l'occasion de Septembre en or. Ces mutations de gènes confèrent un risque plus important que la population générale. Actuellement, 65 syndromes de prédisposition au cancer, souvent associés à des maladies rares ou ultra-rares, ont été décrits ».

C'est par exemple le syndrome de Lynch, le syndrome CMMRD (tous deux des déficits constitutionnels de la réparation des mésappariements de l'ADN, l'un avec une seule mutation d'un gène MMR, le second avec deux copies mutées) ou encore la maladie de Fanconi (défaut de réparation de l'ADN avec dysrégulation du métabolisme des sphingolipides). Les caractéristiques de la tumeur (nature, bilatéralité, pluralité, etc.), un âge de survenue précoce, des anomalies associées et/ou une histoire familiale font rechercher des gènes de prédisposition. Parfois des anomalies de prédisposition sont retrouvées de façon incidente dans des grands programmes de séquençage.

Le risque de second cancer, entre prédisposition génétique et traitements administrés

Le risque de second cancer est une préoccupation de plus en plus prégnante chez les oncopédiatres. « C'est la première cause de mortalité », souligne la Dr Guerrini-Rousseau. Si le taux de guérison des cancers pédiatriques dépasse les 80 %, voire avoisine les 100 % pour des cancers hématologiques, le nombre d'anciens patients exposés à des complications tardives, notamment de second cancer à l'âge adulte, augmente. « Dans le programme Interception de Gustave-Roussy, qui vise à repérer au plus tôt les séquelles et les seconds cancers lors du suivi à long terme, un module est consacré aux enfants et aux adolescents », a ainsi illustré la Dr Christine Dufor, chef du département d'oncologie pédiatrique. Or, « ce risque peut être influencé par les traitements reçus, mais également par plusieurs facteurs génétiques », développe le Dr Brice Fresneau dans un communiqué de Gustave-Roussy [1].

L'objectif principal de Decript est d'identifier de nouveaux facteurs génétiques de prédisposition (liés à un seul gène ou à une combinaison de variations), en particulier des variants rares ou mal connus, mais aussi de caractériser les interactions entre ces prédispositions et les traitements du cancer. Ce programme s'appuie sur les données génétiques et cliniques recueillies à Gustave-Roussy au fil des décennies.

C'est le cas en particulier avec Predcap, le premier observatoire national français des syndromes de prédisposition aux cancers pédiatriques créé en 2022, qui compte aujourd'hui plus de 600 patients grâce à une couverture désormais nationale de tous les centres de la Société française de lutte contre les cancers et les leucémies de l'enfant et de l'adolescent (SFCE). Un modèle du genre dont d'autres pays souhaitent s'inspirer avec « l'objectif de développer des interconnexions entre les bases », s'enthousiasme la Dr Guerrini-Rousseau.

Un score de risque polygénique pour personnaliser la prise en charge

Les travaux de Decript se décomposent en trois axes :

• séquençage de l'ADN tumoral et de l'ADN constitutionnel dans une cohorte de 4 000 à 5 000 patients (entrepôt de données standardisé et sécurisé) ;
• calcul d'un score de risque polygénique de second cancer à l'aide de l'analyse épidémiologique et génétique (nouveaux gènes de prédisposition et impact de variations génétiques) en intégrant les caractéristiques cliniques et les traitements reçus ;
• transfert des connaissances de recherche fondamentale vers la recherche clinique, comme l'essai international de prévention avec une immunothérapie dans le syndrome CMMRD.

À terme, ces travaux pourraient ainsi permettre d'adapter les traitements, de personnaliser les modalités de suivi et de proposer des stratégies de prévention. Une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) a vu le jour en septembre 2021 pour les cas familiaux génétiques complexes, la RCPop. « Une fois par mois, oncologues, généticiens biologistes et médicaux, spécialistes de chaque syndrome de prédisposition se rassemblent, c'est une initiative inédite à l'international », se félicite la pédiatre oncologue.

Pionnier en oncologie pédiatrique en 1952, Gustave-Roussy, qui a regroupé les équipes dans une seule unité de recherche début 2026, poursuit son engagement pour guérir les enfants mieux et plus : d'un côté pour désescalader les traitements des cancers au taux de guérison important et de l'autre pour aller plus loin dans les cancers au pronostic encore sombre. L'Institut peut faire valoir des avancées prometteuses comme dans le gliome infiltrant de la ligne médiane avec l'étude Biomed qui a permis d'ouvrir l'essai clinique Biomed 2, dans le neuroblastome avec un protocole de chimio-immunothérapie ou encore dans le sarcome d'Ewing métastatique avec l'ajout du régorafénib dans l'essai Rego-Inter-Ewing.