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Le syndrome de l’alpha-gal (SAG) est une allergie émergente caractérisée par des réactions d’hypersensibilité retardée dirigées contre un oligosaccharide spécifique, le galactose-α-1,3-galactose (dit alpha-gal, proche de l’antigène sanguin du groupe B) [1]. Ce sucre est présent à la surface des glycoprotéines et des glycolipides de la plupart des mammifères non-primates. Cette anaphylaxie apparaît le plus souvent à la suite de morsures de tiques. La personne devient allergique à la viande de mammifères, à leurs abats, à la gélatine issue de mammifères, aux médicaments contenant des composants issus de ces espèces et, parfois, à certains produits laitiers.

Une anaphylaxie alimentaire relativement récente

Le SAG a été identifié pour la première fois en 2008 aux États-Unis au cours d’essais cliniques évaluant le cétuximab (anticorps monoclonal anticancéreux produit sur une lignée murine) dans des régions infestées de tiques [2] : deux tiers des patients ayant une réaction allergique au cétuximab possédaient des IgE dirigées contre l’épitope alpha-gal présent sur le cétuximab.

Peu après, en 2009, Commins et al. [3] ont publié une série de 24 cas d’anaphylaxie retardée (3 à 6 heures après le repas) survenant après consommation de viande rouge chez des patients précédemment tolérants, tous préalablement mordus par des tiques. Ces observations ont conduit à la description du SAG, initialement en Caroline du Nord et en Virginie, puis en Australie et en Europe dès le début des années 2010.

Sur le plan immunologique, le SAG possède plusieurs caractéristiques uniques :

• l’allergène en cause est un glycoside et non une protéine ;
• il s’agit d’une allergie alimentaire dont les symptômes apparaissent de façon retardée ;
• la sensibilisation est provoquée non pas par l’ingestion de l’allergène lui-même mais par une morsure de tique. Dans quelques cas, le venin de guêpe ou une allergie croisée impliquant le venin de guêpe semble avoir le même effet [4].

Le syndrome de l’alpha-gal est-il fréquent ?

Longtemps considéré comme rare (mais très sous-diagnostiqué), le SAG est désormais reconnu mondialement comme une nouvelle forme d’allergie alimentaire à part entière, au point d’être considéré comme un enjeu de santé publique dans les zones où les tiques sont endémiques.

L’incidence exacte demeure inconnue, mais l’augmentation du nombre de cas diagnostiqués depuis 2010 est nette. Le changement climatique, qui favorise l’expansion géographique et la densité des tiques, fait craindre une hausse future des sensibilisations à l’alpha-gal. Aux États-Unis, le pourcentage de la population présentant des IgE dirigées contre l’alpha-gal est estimé à 2 % et les Centers for Disease Control and Prevention ont recensé 110 000 cas de SAG entre 2010 et 2022, estimant leur nombre total à 450 000 pendant cette période [1].

En France, les données semblent indiquer que le SAG représenterait entre 3 et 4 % des anaphylaxies alimentaires [5]. Il n’existe pas de registre national, mais une cartographie fondée sur les cas d’allergies au cétuximab [6] suggère une incidence plus élevée dans l’est et le sud de la France, régions à plus forte incidence de maladies transmises par les tiques. À noter qu’en Allemagne et en France, l’histoire du SAG a débuté par des cas d’allergies immédiates (et non retardées) après ingestion de rognons de porc, un abat très riche en alpha-gal [7].

Comment apparaît le syndrome ?

Le SAG remet en cause certains paradigmes de l’allergologie en introduisant le concept d’allergie IgE-médiée à un épitope glucidique (et non protéique). L’alpha-gal est un trisaccharide abondant chez tous les mammifères placentaires et marsupiaux, à l’exception des « singes de l’Ancien Monde » (Catarrhini) et des humains. En effet, chez ceux-ci, l’α-1,3-galactosyltransférase (qui produit l’alpha-gal) est inactivée en raison d’une mutation [8, 9]. Nous ne synthétisons pas l’alpha-gal, mais notre système immunitaire y est naturellement exposé via la flore intestinale (certaines bactéries expriment des motifs alpha-gal) et développe dès les premiers mois de vie des anticorps anti-alpha-gal de type IgM, IgG et IgA. Ces anticorps circulants sont très abondants chez l’humain (0,2 % à 1 % des immunoglobulines totales) et jouent un rôle reconnu dans le rejet des xénogreffes (ils détruisent les cellules endothéliales des organes de donneurs animaux exprimant l’alpha-gal) [8]. Mais notre réponse IgE envers cet épitope glucidique est rare et sans conséquence clinique.

Plusieurs hypothèses tentent d’expliquer comment la morsure de tique induit une classe d’anticorps IgE (plutôt qu’IgG) dirigés contre cet antigène alimentaire :

• la salive des tiques responsables contient de l’alpha-gal en quantité significative, possiblement absorbé à la suite d'un repas sanguin sur un mammifère ou synthétisé par la tique elle-même [10]. La présence d’alpha-gal a en effet été mise en évidence dans la salive ou les glandes salivaires de différentes tiques vectrices ;
• indépendamment de l’alpha-gal lui-même, la salive de tique est riche en molécules immunomodulatrices (par exemple, les prostaglandines E2) induisant un micro-environnement Th2 local favorable à l’apparition d’IgE [8] ;
• il a été suggéré que certaines bactéries symbiotiques de la tique pourraient exprimer l’α-1,3-galactosyltransférase ou augmenter la charge en alpha-gal, ou qu’une infection concomitante (par exemple par Anaplasma phagocytophilum) amplifierait la réponse à l’alpha-gal [8].

Une fois la sensibilisation acquise, la personne possède des IgE anti-alpha-gal fixées sur ses mastocytes et ses basophiles. Lors d’une nouvelle exposition à l’alpha-gal (par voie alimentaire ou parentérale), ces IgE déclenchent la dégranulation des effecteurs, provoquant la réaction allergique classique.

Quels sont les symptômes ?

Le tableau clinique du syndrome alpha-gal est celui d’une allergie de type I retardée. La présentation typique concerne un adulte jeune ou d’âge moyen, en bonne santé par ailleurs, qui rapporte l’apparition de symptômes allergiques généralisés plus de 2 heures (souvent 3 à 6 heures) après un repas comportant de la viande de mammifère (bœuf, porc, agneau, gibier). Souvent, la réaction survient en pleine nuit, réveillant celui qui a dîné de la viande rouge le soir même.

Ce délai est probablement lié au fait que l’alpha-gal est porté par des glycoprotéines de haut poids moléculaire ou des glycolipides, dont la digestion et le passage dans la circulation sanguine prennent plusieurs heures. En particulier, les lipides contenant des résidus alpha-gal sont absorbés sous forme de chylomicrons lymphatiques, n’atteignant la circulation sanguine que 3 à 4 heures après le repas, ce qui coïncide avec l’apparition des symptômes [8].

La consommation de certains abats très riches en alpha-gal (rognons de porc ou de bœuf) a été associée à des réactions anaphylactiques immédiates (en moins de 1 heure) [7]. Ces réactions rapides pourraient s’expliquer par la charge antigénique massive en alpha-gal de ces aliments, provoquant une absorption plus précoce ou une activation plus intense des mastocytes.

Les symptômes [11, 12, 13, 14] incluent très fréquemment une urticaire généralisée et un prurit intense, parfois associés à un œdème de Quincke. Dans 50 à 70 % des cas, on observe également des symptômes digestifs : maux de ventre, nausées, vomissements, diarrhée, etc. Des symptômes respiratoires (dyspnée, bronchospasme, sensation de gorge serrée) peuvent survenir et environ 60 % des patients présentent une réaction anaphylactique.

L’évolution spontanée est celle d’une anaphylaxie classique (régression en quelques heures sous traitement symptomatique), quoique des prolongations tardives (« seconde phase ») ont été rapportées dans certains cas.

Un élément important est la variabilité du délai d’apparition des symptômes : s’il est typiquement de 3 à 6 heures, environ 10 à 20 % des patients peuvent les ressentir plus précocement (dès 1 à 2 heures après le repas) ou au contraire très tardivement (jusqu’à 7 à 8 heures après). Par ailleurs, le degré de sévérité des symptômes semble être influencé par plusieurs facteurs. Par exemple, l’ingestion simultanée d’alcool ou la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pourrait abaisser le seuil de réaction allergique et contribuer à des tableaux plus sévères. L’exercice physique après le repas, le manque de sommeil ou la prise de bêtabloquants sont autant de facteurs susceptibles d’exacerber l’anaphylaxie (par analogie avec d’autres allergies alimentaires où ces cofacteurs sont bien documentés) [15]. Bien que peu étudiés dans le SAG, il est prudent de considérer ces éléments dans l’histoire clinique.

Certaines personnes sont-elles moins à risque ?

Un facteur protecteur partiel vis-à-vis du SAG a été identifié : les groupes sanguins B et AB. L’antigène B est en effet structurellement très proche de l’alpha-gal. Les individus de groupe B/AB sont tolérants vis-à-vis de cet épitope B/alpha-gal et semblent moins susceptibles de développer des IgE pathogènes contre l’alpha-gal exogène. Des études de cohorte de patients SAG ont constaté une sous-représentation du groupe B par rapport à la population générale [17]. Néanmoins, des cas de SAG existent chez des patients du groupe B, montrant que la protection n’est pas absolue, possiblement en raison de titres d’IgE très élevés qui outrepassent la tolérance immunitaire.

Récemment, des réactions allergiques ont été signalées chez des personnes du groupe O qui avaient reçu du sang ou des produits sanguins issus de celles des groupes B et AB, réactions qui ont amené à suspecter le rôle du SAG dans ces allergies [18, 19].

Quel diagnostic ?

Parce qu’il s’agit d’une nouvelle forme atypique d’anaphylaxie alimentaire, le SAG n’est pas systématiquement envisagé dans les diagnostics différentiels. Deux études suggèrent une errance diagnostique moyenne de sept ans avec, entretemps, une prise en charge inappropriée : ablation de la vésicule biliaire, ablation partielle du pancréas, etc. [20, 21].

Le diagnostic du syndrome de l’alpha-gal repose sur un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques. La triade évocatrice est :

• la survenue de symptômes allergiques retardés après ingestion de viande rouge ou d’abats ;
• des antécédents de morsures de tiques, souvent multiples ;
• l’absence de réaction aux autres aliments courants dans les antécédents.

La notion de réactions nocturnes après un repas de viande, ou d’urticaire inexpliquée apparaissant au milieu de la nuit, doit faire penser au SAG et inciter à poser la question des piqûres de tiques et de la consommation de viande rouge.

La majorité des allergologues s'appuient sur un test sanguin pour détecter la présence d'IgE anti-alpha-gal. Dans une cohorte de 261 patients allergiques à la viande [17], 254 présentaient des IgE anti-alpha-gal détectables au-delà de 0,35 IU/mL. Néanmoins, il n'existe pas de critères stricts permettant de déterminer quels niveaux d'IgE spécifiques correspondent au diagnostic. La plupart comptent des IgE spécifiques à l'alpha-gal représentant au moins 1 % du total des IgE [12]. Sur le plan diagnostique, deux groupes prêtent souvent à confusion : ceux dont les antécédents sont flous et qui présentent des IgE anti-alpha-gal, et ceux qui ont des antécédents de réaction aux produits d'origine animale, mais dont le test sanguin est négatif pour les IgE anti-alpha-gal.

Les taux d’IgE ne prédisent pas directement la sévérité du syndrome : il a été montré que les niveaux d’IgE anti-alpha-gal pouvaient être similaires chez des sujets ayant fait une simple urticaire retardée et chez ceux ayant fait une anaphylaxie grave [12].

Il existe d’autres allergies à la viande indépendantes de l’alpha-gal : par exemple, l’allergie à l’albumine bovine (syndrome « bœuf-lait ») ou la sensibilisation croisée au porc et à l’albumine sérique de chat (syndrome « porc-chat »). Ces allergies provoquent des réactions immédiates à la viande et ne sont pas liées aux tiques. Un dosage IgE spécifique et l’histoire clinique permettent de différencier ces diagnostics du SAG dans la majorité des cas.

Quelle évolution ?

En l’absence de nouvelles morsures de tiques, le taux d’IgE anti-alpha-gal tend à diminuer au fil des années et l’allergie peut régresser partiellement. Certains patients ont pu reconsommer de la viande rouge après plusieurs années d’éviction et d’absence de morsure de tique, sous contrôle médical [22]. Cependant, la prudence reste de mise car la durée de cette rémission n’est pas garantie, surtout si le sujet se fait mordre à nouveau (ce qui peut restimuler la production d’IgE et le faire rechuter). Le suivi sérologique des IgE alpha-gal peut être envisagé annuellement pour évaluer la tendance.

Quel traitement ?

Étant une allergie alimentaire acquise, le SAG se prend en charge de façon similaire aux autres allergies systémiques, à ceci près que la nature retardée impose des mesures éducatives particulières. La prise en charge comporte trois volets principaux : l’éviction de l’allergène, la gestion des réactions aiguës et l’éducation thérapeutique.

Tout patient avec SAG ayant déjà présenté une réaction systémique doit être équipé en permanence d’un stylo auto-injecteur d’adrénaline. Malgré l’éviction, un risque d’exposition accidentelle existe (aliment caché, erreur de lecture d’une étiquette, contamination croisée, etc.). L’adrénaline est le traitement de première ligne de toute anaphylaxie sévère et l’éducation du patient à son utilisation est cruciale.

En cas de réaction modérée (urticaire isolée sans malaise), la prise d’un antihistaminique H1 d’action rapide et de corticostéroïdes oraux peut suffire, mais si des symptômes respiratoires, cardiovasculaires ou une atteinte muqueuse significative apparaissent, l’injection intramusculaire d’adrénaline s’impose immédiatement. Il est important de lui expliquer que les réactions retardées peuvent évoluer rapidement vers un état de choc une fois déclenchées, d’où la nécessité de ne pas sous-estimer une symptomatologie survenant au milieu de la nuit par exemple. Après utilisation de l’adrénaline, une observation en milieu médicalisé (service d’urgence) d’au moins 4 à 6 heures est recommandée, comme pour toute anaphylaxie, en raison du risque de réaction biphasique différée.

Un essai clinique est en cours pour évaluer l’efficacité d’un anticorps qui neutralise l'IgE anti-alpha-gal et régule à la baisse le récepteur CD23 [23].

L’éducation thérapeutique

Outre l’attitude à adopter lors de crise allergique, l’éducation thérapeutique du patient vise à enseigner les modalités de l’éviction des produits contenant de l’alpha-gal, mais aussi à lui apprendre à équilibrer son alimentation en l’absence des aliments allergisants.

Toutes les viandes de mammifères doivent être exclues de l’alimentation : bœuf, porc, agneau, mouton, cheval, gibier, etc. Les viandes de volaille (poulet, dinde, canard) et les produits de la mer sont autorisés sans restriction car dépourvus d’alpha-gal. En plus de la viande, le patient doit éviter les abats (foie, rognons, ris, etc.) qui sont particulièrement antigéniques, mais aussi la gelée de viande (aspic, fonds de sauce) et le boyau naturel de saucisse. La lecture attentive des étiquettes s’impose.

Les produits laitiers devront être évalués au cas par cas : beaucoup de patients SAG tolèrent le lait et les fromages en quantité modérée, car la concentration d’alpha-gal y est faible, mais d’autres réagissent à de petites doses de crème ou beurre. Il est souvent prudent d’éliminer au moins temporairement le lait de vache et ses dérivés, surtout chez ceux qui ont présenté des réactions sévères ou dont le taux d’IgE est très élevé.

La gélatine alimentaire est une source fréquente d’exposition cachée : confiseries, certains desserts gélifiés, gélules de médicaments ou de compléments alimentaires, etc. Un document listant les sources possibles d’alpha-gal (alimentaires et médicales) est utile au patient, à partager avec ses soignants. Le port d’une carte signalant le SAG peut s’avérer important en cas de soins d’urgence.

Il est également utile de rappeler les consignes pour éviter les morsures de tiques : port de vêtements longs et de répulsifs lors de promenades en forêt, inspection minutieuse de la peau après exposition, retrait rapide des tiques en cas de piqûre (même si l'on ignore si cela peut empêcher la sensibilisation). Cette mesure est double : éviter la réexposition qui pourrait entretenir un taux élevé d’IgE et empêcher une aggravation de l’allergie ou un retard dans son extinction spontanée.

Loin d’être une curiosité, le syndrome de l’alpha-gal apparaît désormais comme une cause non négligeable d’anaphylaxie alimentaire dans les zones d’endémie de tiques, y compris en France, et son incidence pourrait encore augmenter sous l’effet des changements environnementaux.

Pour le clinicien, l’enjeu principal est de penser au SAG devant toute anaphylaxie ou urticaire retardée après un repas comportant de la viande de mammifère, des abats ou de la gélatine, et qu’il existe un contexte de morsures de tiques.

Un dosage d’IgE spécifiques anti-alpha-gal permet souvent de confirmer le diagnostic et d’éviter l’errance, à condition que ce diagnostic soit évoqué. La prise en charge repose alors sur des mesures relativement simples (éviction ciblée, disposer d'un stylo injecteur d'adrénaline d’urgence, éducation thérapeutique), mais exigeantes dans la vie quotidienne.

Une meilleure sensibilisation des médecins de premier recours, des allergologues et des urgentistes reste la clé pour améliorer le repérage, la sécurité et la qualité de vie des patients concernés.