TIBSOVO : nouvel anticancéreux oral dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde et du cholangiocarcinome

En oncologie et oncohématologie, TIBSOVO 250 mg comprimé pelliculé (ivosidénib) est une nouvelle spécialité disponible en pharmacie d'officine et à l'hôpital.

TIBSOVO est indiqué dans les situations suivantes : 

• en association avec l'azacitidine pour le traitement des patients adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d'induction standard ;
• en monothérapie pour le traitement des patients adultes ayant un cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires) localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 et précédemment traités avec au moins une ligne de traitement systémique.

Avant d'être commercialisé et pris en charge dans le droit commun, TIBSOVO a fait l'objet d'une mise à disposition à titre dérogatoire : autorisation temporaire d'utilisation [ATU] nominative dès 2020, puis autorisation d'accès compassionnel [AAC] et autorisation d'accès précoce [AAP].

TIBSOVO est un médicament orphelin. Dans le traitement de la LAM, la population cible est estimée à environ 250 patients par an [1]. Dans le traitement du cholangiocarcinome, la population cible est estimée à 100 patients par an au maximum [2]. 

TIBSOVO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

L'ivosidénib, premier représentant d'une nouvelle classe pharmacologique

Le principe actif de TIBSOVO est l'ivosidénib, un nouveau principe actif antinéoplasique. Il représente le premier inhibiteur de la forme mutée de l'enzyme IDH1.

Chez les patients présentant une mutation du gène codant pour la protéine IDH1, on observe un dysfonctionnement de l'enzyme IDH1 se traduisant par une surproduction de 2-hydroxyglutarate (2-HG). Cette substance bloque la différenciation cellulaire et favorise la tumorigénèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques.

L’ivosidénib permet de réduire le 2-HG et de restaurer la différenciation cellulaire. Cependant, son mécanisme d'action n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.

L'ivosidénib et la LAM

Dans le traitement de la LAM, la supériorité de TIBSOVO en association à l’azacitidine a été démontrée par rapport à l’azacitidine seule (plus placebo) dans l'étude de phase III AGILE (52 mois, 146 adultes). 

Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, définie comme le délai entre la randomisation et le premier des événements comprenant l’échec de traitement, la rechute après rémission complète ou la mort toute cause. Dans son avis médico-économique portant sur la prise en charge de TIBSOVO dans le traitement de la LAM, la Commission de la transparence (CT) note que « les biais méthodologiques ne permettent pas d'estimer la valeur de l'effet du traitement sur ce critère de jugement ».

Concernant les critères de jugement secondaires, les résultats de l'étude sont en faveur de l'association ivosidénib + azacitidine : 

• taux de réponse complète : OR = 4,76 (IC95% [2,15 ; 10,50], p < 0,0001) ;
• survie globale (SG) : HR = 0,44 (IC95% [0,27 ; 0,73], p=0,0005). La médiane de SG a été de 24 mois, (IC95% [11,3 ; 34,1] dans le groupe ivosidénib + azacitidine versus 7,9 mois, (IC95% [4,1 ; 11,3]) dans le groupe placebo + azacitidine, soit une différence absolue en médiane de 16,1 mois.

Sur la base de cette démonstration d'efficacité et du profil de tolérance, la CT [1] a attribué à TIBSOVO dans le traitement de la LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation IDH1 R132, en association avec l'azacitidine chez des patients non éligibles à une chimiothérapie d'induction standard (indication de l'autorisation de mise sur le marché [AMM]) : 

• un service médical rendu (SMR) important ;
• une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à l’azacitidine en monothérapie, dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation IDH1 R132, non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.

L'ivosidénib dans le cholangiocarcinome

La CT a émis un second avis [2], distinct de celui portant sur la LAM, pour évaluer l'intérêt de la prise en charge de TIBSOVO dans le traitement du cholangiocarcinome. 

Elle s'est appuyée sur l'étude de phase III ClarlDHy (187 patients) qui a évalué l'ivosidénib versus placebo, chez les patients atteints de cholangiocarcinome avancé non résécable ou métastatique précédemment traité par au moins un traitement systémique.

En termes de survie sans progression (SSP - critère de jugement principal), TIBSOVO a démontré sa supériorité par rapport au placebo ; la médiane de SSP était de 2,7 mois dans le groupe ivosidénib contre 1,4 mois dans le groupe placebo soit une différence de médianes de 1,3 mois (HR = 0,37, IC95% [0,25 ; 0,54], p < 0,0001). La CT souligne cependant que le gain en termes de SSP est « modeste », et que « la supériorité de TIBSOVO n'a pas été démontrée en termes de survie globale ». 

Elle regrette par ailleurs l'absence de comparaison directe avec la chimiothérapie par FOLFOX, « seule option ayant démontré un bénéfice en survie globale versus les meilleurs supports de soins ». Par conséquent, la CT juge impossible de positionner TIBSOVO par rapport au protocole FOLFOX en 2^e ligne.

En conclusion, elle considère que TIBSOVO en monothérapie est une option thérapeutique uniquement pour les patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 qui a progressé après au moins une ligne de traitement systémique et non éligible à une chimiothérapie par FOLFOX.

Dans ce périmètre plus restreint que l'indication prévue par l'AMM, elle attribue à TIBSOVO un SMR modéré et une ASMR mineure. 

Le SMR est jugé insuffisant dans les autres situations (chez les patients éligibles à une chimiothérapie par FOLFOX) pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale.

TIBSOVO en pratique

Des comprimés à prendre sans nourriture

Les comprimés de TIBSOVO doivent être pris 1 fois par jour à peu près à la même heure chaque jour, et sans nourriture : 

• ne pas manger dans les 2 heures qui précèdent la prise, ni dans l'heure qui suit la prise.

Les patients doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement. En tant qu'inhibiteur du CYP3A4, le pamplemousse fait augmenter la concentration plasmatique de l'ivosidénib, ce qui expose les patients à une augmentation des effets indésirables.

Le dessicant qui se trouve dans le flacon (pour protéger les comprimés contre l'humidité) ne doit pas être administré.

LAM : TIBSOVO associé à l'azacitidine

Dans le traitement de la LAM, la dose recommandée est de 500 mg d'ivosidénib 1 fois par jour, soit 2 comprimés de 250 mg.

TIBSOVO est administré en association avec l'azacitidine (75 mg/m² de surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée) pendant 7 jours, c'est-à-dire, pour chaque cycle de 28 jours, du jour 1 au jour 7. 

Au premier cycle de traitement, l'azacitidine doit être administrée à 100 % de la dose.
Il est recommandé que les patients soient traités pendant un minimum de 6 cycles.

Cholangiocarcinome : TIBSOVO en monothérapie

Dans le traitement du cholangiocarcinome, la dose recommandée est de 500 mg d'ivosidénib 1 fois par jour, soit 2 comprimés de 250 mg.

Éléments à contrôler avant de prescrire

Avant de débuter le traitement, le médecin doit vérifier les points suivants : 

• la mutation de l'IDH1 R132 doit être confirmée au moyen d'un test diagnostique approprié ; 
• les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse ;
• un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé : l'intervalle QT corrigé (QTc) de la fréquence cardiaque doit être inférieur à 450 ms avant l'initiation du traitement ; 
• la numération formule sanguine complète et la biochimie sanguine doivent être évaluées.

Éléments à contrôler pendant le traitement

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière : 

• surveillance cardiaque (intervalle QTc) : réalisation d'un ECG au moins une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l'intervalle QTc reste ≤ 480 ms. Les anomalies de l'intervalle QTc doivent être prises en charge rapidement ;
• surveillance hématologique : la numération formule sanguine complète et la biochimie sanguine doivent être évaluées au moins une fois par semaine pendant le 1^er mois de traitement, une fois toutes les deux semaines pendant le 2^e mois de traitement et à chaque consultation médicale pendant le traitement si cliniquement indiqué ; 
• surveillance des signes et symptômes d'un syndrome de différenciation chez les patients atteints d'une LAM : les patients doivent être informés de ces signes (cf. Encadré 1) et contacter immédiatement leur médecin. Ces signes sont décrits dans la carte destinée au patient, élaborée dans le cadre des mesures additionnelles de réduction du risque (MARR). 

En cas d'effets indésirables (syndrome de différenciation, anomalie de la numération formule sanguine, allongement de l’intervalle QTc), les recommandations de modification de la posologie et les mesures recommandées sont précisées dans le tableau 1 de la monographie VIDAL.

Contraception chez les femmes et les hommes

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose : 

• chez les femmes en âge de procréer ;
• chez les hommes ayant des partenaires en âge de procréer.

Il faut tenir compte des interactions entre l'ivosidénib et les contraceptifs hormonaux (diminution de la concentration systémique des contraceptifs hormonaux). Une méthode de contraception de type barrière doit être utilisée de façon concomitante.

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie et aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang
Surveillance particulière pendant le traitement
Flacon de 60 comprimés pelliculé, CIP 3400930271599
Remboursable à 100 % [3] (cf. Encadré 2)
Prix public TTC = 11 325,42 euros [4] (cf. Encadré 3)
Agrément aux collectivités [5] (cf. Encadré 2)
Laboratoire Servier