GHRYVELIN : un test diagnostique supplémentaire pour le déficit en hormone de croissance chez l’adulte

En endocrinologie, GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet (acétate de macimoréline) est une nouvelle spécialité à usage diagnostique uniquement indiquée dans le diagnostic d’un déficit en hormone de croissance chez l'adulte.

Le principe actif de GHRYVELIN est la macimoréline, peptidomimétique qui stimule la libération de l’hormone de croissance en activant des récepteurs sécrétagogues de cette hormone situés dans l’hypophyse.

GHD : sujets à risque, symptômes et tests de stimulation

Le déficit en hormone de croissance (Growth hormone deficiency, GHD) chez l'adulte est une maladie rare dont la prévalence en France serait d’environ 3 000 patients.

Des signes très variables

Les adultes considérés comme à risque d’avoir un GHD sont ceux ayant ou ayant eu :

• une maladie hypothalamo-hypophysaire (causes endocriniennes, structurelles et/ou génétiques) ;
• un traumatisme ou une hémorragie sous-arachnoïdienne ;
• une chirurgie ou une irradiation de l'hypophyse et/ou de l'hypothalamus ;
• des antécédents de GHD durant l’enfance, traités ou non.

Les symptômes cliniques et/ou biologiques sont variables. Les signes suivants peuvent être observés :

• composition corporelle anormale avec augmentation de la masse grasse et baisse de la masse musculaire maigre ;
• anomalies métaboliques et lipidiques (hyperglycémie, diabète) ;
• diminution de la force musculaire ;
• fonction ventriculaire gauche et capacité d’exercice réduites ;
• diminution de la densité osseuse (ostéopénie, risque accru de fractures, ostéoporose) ;
• troubles psychologiques (manque d’énergie, troubles cognitifs, anxiété, voire dépression).

La morbidité (syndrome métabolique, fonte musculaire, ostéoporose, altération de la qualité de vie) et la mortalité sont accrues.

Un diagnostic difficile

Le diagnostic de GHD chez l’adulte est difficile. Le taux de GH étant pulsatile et sa demi-vie brève, des tests de stimulation de l'hormone de croissance sont nécessaires pour confirmer ce diagnostic. Différents tests de stimulation sont utilisés hors autorisation de mise sur le marché (AMM).

• le test de tolérance à l'insuline (ITT), test de référence ;
• le test à la GHRH-arginine, notamment en cas de contre-indication à l’ITT ;
• le test au glucagon, en cas de contre-indication à l’ITT et de non disponibilité du test à la GHRH-arginine.

Ces tests ont des contre-indications et la variabilité des réponses intra-individuelles est importante. Aucun Gold standard unique n’existe. Par conséquent, comme le stipule la Haute Autorité de santé (HAS) : « il persiste un besoin médical à disposer de tests diagnostiques efficients, bien tolérés, reproductibles, épargnant les ressources hospitalières et minimisant les contraintes pour le patient, pour le diagnostic de déficit en hormone de croissance chez l’adulte ».

Un service médical rendu modéré pour la macimoréline

L’évaluation de GHRYVELIN (macimoréline acétate) par la Commission de la transparence (CT) de la HAS a reposé sur deux études cliniques [1] dont une étude de phase III comparative versus ITT, randomisée, en ouvert, multicentrique, réalisée chez 157 patients adultes répartis selon leur risque d’être atteints de GHD. Il ressort de cette seconde étude que le test à la macimoréline a :

• une sensibilité de 0,87 (0,97 pour le test ITT) ;
• une spécificité de 0,96 (idem pour l’ITT) ;
• une reproductibilité de 91,2 % (n = 31/34) ;
• un profil de tolérance (dysgueusies [5 %], fatigue et nausées [3 %]) favorable comparativement à l’ITT.

En revanche, l’équivalence avec le test de référence ITT n’a pu être démontrée (pourcentage de concordance positive insuffisant).

Ainsi, les données cliniques disponibles ne permettent pas de privilégier GHRYVELIN par rapport à l’ITT. Mais, compte tenu de ses avantages en termes d’administration (prise unique par voie orale), d’un nombre de prélèvements sanguins moindre et d’une surveillance plus simple, ce test est considéré par la CT comme une option diagnostique du GHD chez les adultes, au même titre que l’ITT. La CT a attribué un service médical rendu (SMR) modéré, sans amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l’ITT.

La population cible est estimée à environ 950 patients par an.

À noter que la sécurité et l’efficacité de cette spécialité n’ont pas été établies chez :

• les sujets en insuffisance rénale ou hépatique ;
• les patients de plus de 65 ans ;
• les enfants et adolescents de moins de 18 ans ;
• les femmes enceintes ou allaitantes.

Quelle dose et comment préparer la solution ?

La suspension doit être préparée et administrée par un professionnel des soins de santé.

La dose de macimoréline recommandée est de 0,5 mg (500 μg)/kg en une fois. Elle est calculée précisément en fonction du poids du patient : le volume de la suspension à administrer en mL est égal au poids corporel en kg. Par exemple, un patient de 70 kg aura besoin de 70 mL de suspension de macimoréline. D’où la nécessité de peser le patient.

La suspension est préparée en diluant 1 sachet (poids jusqu’à 120 kg) dans 120 mL d’eau (du robinet ou dans un décanteur) ou 2 sachets (plus de 120 kg) dans 240 mL d’eau.

Elle est remuée pendant 2 minutes jusqu’à devenir légèrement trouble et doit être administrée dans les 30 minutes suivant sa préparation.

Quelles interactions médicamenteuses ?

Les médicaments à base d’hormone de croissance ou susceptible d’affecter la libération d’hormone de croissance par l’hypophyse doivent être arrêtés au moins 1 mois avant l’administration de la macimoréline (cf. résumé des caractéristiques du produit [RCP]).

L’utilisation concomitante de médicaments qui sont connus pour allonger l’intervalle QT ou induire des torsades de pointes doit être évitée (cf. RCP). De même, la prudence est de mise en cas de maladie cardiaque ou des problèmes de rythme cardiaque. En effet, GHRYVELIN peut entraîner des modifications de l’électrocardiogramme et notamment un allongement de près de 11 ms de l’intervalle QT corrigé (QTc) et des modifications de l’onde T.

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent réduire les concentrations plasmatiques de macimoréline et altérer les performances diagnostiques du test ; ils doivent donc être évités.

Les patients atteints d’un déficit affectant d’autres hormones que l’hormone de croissance (par exemple, insuffisance surrénale, thyroïdienne et/ou gonadique, diabète insipide) doivent poursuivre leur traitement de substitution.

Quelles consignes avant, pendant et après la prise ?

Lors de l’administration de macimoréline, les patients doivent :

• être à jeun depuis 8 heures au moins et le rester jusqu’à la fin des prélèvements (100 mL d’eau plate sont autorisées 1 heure avant et 1 heure après la prise de macimoréline) ;

• ne pas avoir pratiqué d’exercices physiques intenses dans les 24 heures précédant le test.

Trois échantillons de sang sont prélevés à 45, 60 et 90 minutes après l’administration du médicament. La surveillance peut ensuite être réalisée en ambulatoire.

Des contrôles d'électrocardiogramme (ECG) peuvent être nécessaires dans certains cas avant l’administration de la dose et après.

Identité administrative

Liste I

Réservé à l’usage hospitalier

Agrément aux collectivités [2]

Boîte de 1 sachet CIP : 3400955086420

Laboratoires Centre spécialités pharmaceutiques