FINLEE et SPEXOTRAS : deux médicaments pour traiter le gliome en population pédiatrique

En oncologie, FINLEE 10 mg comprimé dispersible (dabrafénib) et SPEXOTRAS 0,05 mg/mL poudre pour solution buvable en flacon (tramétinib) sont indiqués en association dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints : 

• d’un gliome de bas grade (GBG) porteur d’une mutation BRAF V600E, et qui nécessitent un traitement par voie systémique ;
• d’un gliome de haut grade (GHG) porteur d’une mutation BRAF V600E, et qui ont reçu au moins un traitement antérieur par radiothérapie et/ou chimiothérapie (traitement de seconde intention).

Ces deux spécialités sont disponibles à l'hôpital et en pharmacie d'officine (commande directe auprès d'Alloga). Avant d'être commercialisées et prises en charge dans le droit commun, elles ont bénéficié d'un accès compassionnel.

FINLEE et SPEXOTRAS : pas l'un sans l'autre

À propos des principes actifs

Le dabrafénib et le tramétinib sont respectivement les principes actifs de FINLEE et SPEXOTRAS. Ces deux principes actifs entrent aussi dans la formulation des spécialités TAFINLAR gélule et MEKINIST comprimé pelliculé, déjà commercialisées en France, et utilisées en association chez l'adulte dans plusieurs indications oncologiques (mélanome, cancer bronchique non à petites cellules). 

Le dabrafénib et le tramétinib appartiennent à la famille des inhibiteurs de protéines kinases : 

• dabrafénib : inhibiteur des protéines kinases RAF (rapidly accelerated fibrosarcoma) ;
• tramétinib : inhibiteur des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase).

Ces principes actifs agissent en présence de mutations oncogéniques BRAF, qui conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK et entraînent le développement de la tumeur. La mutation BRAF V600E est la plus couramment observée et constitue pour cela une cible pharmacologique.

L'inhibition concomitante des kinases RAF et MEK bloque cette voie de signalisation tumorale, ce qui permet de ralentir ou d'arrêter le développement de la tumeur. 

Un avis médico-économique commun

La mutation BRAF V600E a été identifiée chez 19 % des patients pédiatriques atteints d'un GBG et chez environ 5 % des patients pédiatriques atteints d'un GHG. 

Les spécialités FINLEE et SPEXOTRAS ont une formulation galénique adaptée à l'utilisation pédiatrique. Dans les gliomes de bas grade et de haut grade chez les patients pédiatriques, elles permettent de répondre à un besoin médical insuffisamment couvert par les chimiothérapies ou des traitements ciblés utilisés hors AMM, mais recommandés par des sociétés savantes. 

Pour évaluer la demande de prise en charge de ces spécialités, la Commission de la transparence (CT) s'est appuyée sur les résultats de l'étude TADPOLE réalisée sur deux cohortes de patients pédiatriques [1] : 

• une cohorte gliome de haut grade (GHG), non comparative, dont l’objectif principal était d’évaluer l’activité antitumorale du dabrafénib en association avec le tramétinib chez 41 enfants et adolescents (1-17 ans) atteints d’un gliome de haut grade muté BRAF V600E réfractaire ou en rechute. Avec un suivi médian de 25,1 mois (min 11,4 - max 41,1 mois), 23 des 41 patients de la population ITT, soit 56,1 % [IC95% : 39,7 % - 71,5 %], ont obtenu une réponse objective dont 12 patients (29,3 %) une réponse complète et 11 patients (26,8 %) une réponse partielle.
• une cohorte gliome de bas grade (GBG), comparative, randomisée (2 : 1) versus la bichimiothérapie vincrinstine/carboplatine, dont l’objectif principal était de comparer l’activité antitumorale de l’association dabrafenib/trametinib versus vincristine/carboplatine chez 110 enfants et adolescents (1-17 ans) atteints d’un gliome de bas grade muté BRAF V600E après une chirurgie ou ne pouvant faire l’objet d’une chirurgie et devant commencer une 1^re ligne de traitement systémique. Dans cette indication, l’association FINLEE/SPEXOTRAS a démontré sa supériorité sur un critère principalement radiologique, la survie sans progression : médianes de SSP de 20,1 mois dans le groupe D+T et de 7,4 mois dans le groupe C+V, soit une estimation ponctuelle d'une différence absolue de 12,7 mois (HR = 0,31 ; IC95% [0,17 ; 0,55] ; p < 0,001) ;

Selon la CT, la population cible pouvant bénéficier du traitement par FINLEE/SPEXOTRAS est estimée à 49 patients maximum par an.

La CT a rendu un avis commun pour l'association FINLEE et SPEXOTRAS dans lequel elle a attribué [1] : 

• un service médical rendu (SMR) important dans les indications de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ;
• une amélioration du service médical rendu (ASMR) mineure.

FINLEE et SPEXOTRAS en pratique

Le traitement par FINLEE/SPEXOTRAS doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

La présence de la mutation BRAF V600E doit être confirmée par un test validé, avant de prescrire le traitement.

Schéma posologique : 2 prises par jour pour FINLEE, 1 prise par jour pour SPEXOTRAS

FINLEE et SPEXOTRAS doivent toujours être utilisés en association.  

FINLEE ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de dabrafénib, la bioéquivalence entre les formulations de dabrafénib n’ayant pas été montrée.

La dose de FINLEE et celle de SPEXOTRAS sont définies en fonction du poids du patient (cf. Tableaux 1 et 2).

Le schéma posologique est le suivant : 

• pour FINLEE : la dose est répartie en deux prises par jour, à la même heure chaque jour, avec un intervalle d’environ 12 h entre chaque prise ;
• pour SPEXOTRAS : une seule prise par jour, à prendre en même temps qu'une des doses de FINLEE, c'est-à-dire le matin ou le soir.

FINLEE doit être administré sans nourriture, au moins 1 heure avant, ou 2 heures après un repas. Cependant, du lait maternel et/ou infantile peut être donné à la demande si le patient ne peut pas rester à jeun.
Même si l'exposition au SPEXOTRAS n'est pas impactée par la nourriture, ce médicament sera pris dans les mêmes conditions que FINLEE. 

Tableau 1 - Dose quotidienne recommandée de FINLEE

 

Tableau 2 - Dose quotidienne recommandée de SPEXOTRAS

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire du traitement ou un arrêt de celui-ci. Les recommandations posologiques à respecter en cas d'effets indésirables sont décrites dans les monographies VIDAL de FINLEE et de SPEXOTRAS. 

Des médicaments à préparer avant administration

Avant d'être administrés, FINLEE et SPEXOTRAS doivent être préparés : 

• préparation d'une dispersion buvable avant chaque prise pour FINLEE : les comprimés dispersibles doivent être mélangés avec de l'eau, dans le gobelet doseur (30 mL avec graduations tous les 5 mL) fourni dans le conditionnement (cf. Encadré 1). Le nombre de comprimés est à ajuster en fonction de la dose recommandée (cf. Tableau 1). Le mélange obtenu doit être utilisé dans un délai de 30 minutes. Le gobelet doseur peut servir jusqu'à 4 mois après la première utilisation. Après 4 mois, il peut être jeté dans les déchets ménagers ; 
• reconstitution de la solution buvable pour SPEXOTRAS : la poudre doit être reconstituée en solution buvable par le pharmacien avant d'être délivrée (cf. Encadré 2).

Concernant SPEXOTRAS, le flacon de poudre est à conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C avant reconstitution. La solution reconstituée peut être conservée à température ambiante (maximum 25 °C) pendant 35 jours suivant la reconstitution. Passé ce délai, elle doit être jetée. 

Consignes pour l'administration

FINLEE et SPEXOTRAS sont administrés par voie orale : 

• la dispersion buvable de FINLEE contenue dans le gobelet doseur est bue directement par l'enfant. L'administration à l'aide d'une seringue pour administration orale (non fournie) est possible. L'embout de la seringue doit toucher l'intérieur de la joue de l'enfant. Il est recommandé qu'un professionnel de santé explique au patient ou à l'aidant comment administrer la dose quotidienne prescrite de solution buvable avant la première administration. en utilisant une seringue pour administration par voie orale réutilisable ; 
• la dose de solution buvable de SPEXOTRAS est prélevée avec la seringue pour administration orale fournie (cf. Illustration). Elle peut contenir jusqu'à 20 mL et est graduée tous les 0,5 mL (les graduations 5, 10, 15 et 20 mL sont indiquées). La solution reconstituée ne doit pas être utilisée au-delà de 35 jours. 

Si le patient est incapable d’avaler et qu’il a une sonde nasogastrique in situ, la suspension de comprimés de FINLEE et la solution buvable de SPEXOTRAS peuvent être administrées via la sonde d’alimentation.

Illustration - Seringue pour l'administration orale de SPEXOTRAS

Des patients sous surveillance

Un ensemble d'éléments doivent être surveillés pendant le traitement (et avant/après pour certains d'entre eux) : 

• état cutané pour identifier la survenue d’une tumeur cutanée ou d'autres événements cutanés (syndrome de Stevens-Johnson, réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms]) : examen de la peau avant l'initiation du traitement par dabrafénib puis mensuellement pendant le traitement. Le contrôle de la peau doit continuer pendant 6 mois après la fin du traitement ou jusqu'à l'initiation d'un autre médicament antinéoplasique ;
• tumeurs malignes occultes préexistantes : la surveillance visant à détecter l'apparition de tumeurs non cutanées récidivantes/secondaires doit se poursuivre jusqu'à 6 mois après l'arrêt du dabrafénib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique ;
• événements hémorragiques : surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) recommandée lors de l'utilisation concomitante du dabrafénib et de la warfarine, et lors de l'arrêt du dabrafénib ; 
• réactions ophtalmologiques incluant des uvéites et des iridocyclites : surveillance régulière afin de détecter des signes et symptômes visuels (tels qu'une modification de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) pendant le traitement ;
• fonction rénale : surveillance régulière de la créatininémie des patients durant le traitement ; 
• événements hépatiques : surveillance de la fonction hépatique des patients toutes les quatre semaines pendant les 6 premiers mois. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique ; 
• pression artérielle : mesure à l'instauration du traitement puis surveillance pendant celui-ci (risque d’hypertension et d’hypotension artérielles). La prise en charge d'une hypertension par un traitement standard est à envisager si nécessaire ; 
• fonction pancréatique : dosage de l'amylase et de la lipase sériques en présence d'une douleur abdominale inexpliquée ;
• thrombose et embolie : surveillance des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes ;
• syndrome de lyse tumorale (SLT) : les patients présentant des facteurs de risque de SLT doivent être étroitement surveillés et une hydratation prophylactique doit être envisagée.

La liste exhaustive des mises en garde et des précautions d'emploi est décrite dans les monographies de FINLEE et de SPEXOTRAS.

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services de cancérologie et d’oncologie médicale
Surveillance particulière pendant le traitement
FINLEE, boîte de 210 + 2 gobelets doseurs, CIP 3400930281192, prix public TTC = 1 802,03 euros [2]
SPEXOTRAS 0,05 mg/mL, flacon de 90 mL + adaptateur + seringue, CIP 3400930284155, prix public TTC = 505,47 euros [2]
Remboursable à 100 % [3] (cf. Encadré 3)
Agrément aux collectivités [4] (cf. Encadré 3)
Commande directe par Alloga
Laboratoire Novartis Pharma