SPEXOTRAS 0,05 mg/ml pdre p sol buv

Poudre (blanche ou blanchâtre) pour solution buvable.
Flacon de 180 mL, contenant 12 g de poudre, avec un bouchon à vis muni d'une sécurité enfant.
Boîte contenant : 1 flacon + 1 adaptateur pour flacon + 1 seringue réutilisable pour voie orale de 20 mL avec des graduations tous les 0,5 mL.

Un flacon contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 4,7 mg de trametinib.

Chaque mL de la solution reconstituée contient 0,05 mg de trametinib.

Excipients à effet notoire

Chaque mL de solution reconstituée contient 100 mg de sulfobutyle bétadex de sodium, 0,8 mg de méthyle de parahydroxybenzoate et 1,98 mg de sodium.

Gliome de bas grade

Spexotras est indiqué en association au dabrafenib pour le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un gliome de bas grade (GBG) porteur d'une mutation BRAF V600E qui nécessitent un traitement par voie systémique.

Gliome de haut grade

Spexotras est indiqué en association au dabrafenib pour le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un gliome de haut grade (GHG) porteur d'une mutation BRAF V600E qui ont reçu au moins un traitement antérieur par radiothérapie et/ou chimiothérapie.

Spexotras est destiné à être utilisé en association au dabrafenib en comprimés dispersibles car les données d'efficacité du dabrafenib en monothérapie et du trametinib en monothérapie dans les gliomes présentant une mutation BRAF V600 sont limitées. Le RCP du dabrafenib en comprimés dispersibles doit être consulté avant l'initiation du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions d'emploi associées au traitement par dabrafenib, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib en comprimés dispersibles.

Détection de BRAF V600E

L'efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un gliome non porteur d'une mutation BRAF V600E.

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque le trametinib est utilisé en association au dabrafenib.

Tumeurs cutanées

Des tumeurs cutanées malignes telles que des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) incluant des cas de kératoacanthome et de nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez les patients adultes traités par trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'examiner la peau du patient avant l'initiation du traitement par trametinib puis mensuellement pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement. Le contrôle de la peau doit continuer pendant 6 mois après la fin du traitement par trametinib ou jusqu'à l'initiation d'un autre traitement antinéoplasique.

Les lésions de la peau suspectes doivent être prises en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Les patients doivent être informés d'avertir immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une nouvelle lésion de la peau.

Tumeurs malignes non cutanées

Sur la base de son mécanisme d'action, le dabrafenib pourrait majorer le risque de tumeurs malignes non cutanées en présence de mutations RAS. Veuillez vous référer au RCP du dabrafenib en comprimés dispersibles (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lorsqu'il est pris en association au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n'est nécessaire pour des cancers avec une mutation RAS.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités par trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d'issue fatale sont survenus chez les patients adultes traités par trametinib en association au dabrafenib. Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant un taux de plaquettes bas (< 75 000/mm³) n'a pas été établi étant donné que ces patients avaient été exclus des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction de la situation clinique.

Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG)/dysfonction ventriculaire gauche

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par trametinib en association au dabrafenib à la fois chez des patients adultes et pédiatriques (voir la rubrique Effets indésirables). Dans les études cliniques chez les patients pédiatriques, le délai médian de survenue d'une diminution de la FEVG était d'environ un mois. Dans les études cliniques chez les patients adultes, le délai médian de survenue d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque, ou d'une diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois.

Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois, une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus des études cliniques ; la sécurité d'emploi dans cette population n'est donc pas connue. Chez tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement, un mois après l'instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant les adaptations posologiques).

Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctions aiguës sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l'arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d'une myocardite chez les patients qui développent pour la première fois ou présentent une aggravation des signes ou symptômes cardiaques.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les études cliniques évaluant le trametinib chez des patients adultes et pédiatriques (voir la rubrique Effets indésirables). L'incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec le traitement en association (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi du RCP de dabrafenib en comprimés dispersibles). Chez les patients recevant le trametinib en association au dabrafenib, la pyrexie peut être associée à des frissons sévères, une déshydratation et une hypotension qui, dans certains cas, peut conduire à une insuffisance rénale aiguë. Chez les patients pédiatriques qui ont reçu le trametinib en association au dabrafenib, le délai médian de survenue de la pyrexie était de 1,5 mois.

Le traitement avec trametinib et dabrafenib doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38 °C (voir la rubrique Pharmacodynamie). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la fièvre est associée à d'autres signes et symptômes sévères, le traitement doit être redémarré à une dose réduite une fois l'épisode fébrile résolu et si l'état clinique du patient le permet (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Modifications de la pression artérielle

Des hypertensions et des hypotensions ont été rapportées dans les études cliniques avec le trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement et surveillée pendant le traitement et la prise en charge d'une hypertension par un traitement standard est à envisager si nécessaire.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie

Dans une étude de phase III chez les patients adultes, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont développé une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie ; les 5 patients ont nécessité d'être hospitalisé. Le délai médian de survenue d'une PID ou d'une pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les deux études chez des patients adultes traités par le trametinib en association au dabrafenib, 1 % des patients ont développé une pneumopathie ou une PID (voir la rubrique Effets indésirables).

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec une suspicion de PID ou de pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un diagnostic avéré de PID ou de pneumopathie associée au traitement (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu'un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir lors du traitement par trametinib, dans certains cas avec un délai d'apparition de plusieurs mois. Des symptômes tels qu'une vision floue, une baisse de l'acuité visuelle et d'autres troubles visuels ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib chez l'adulte. Au cours des études cliniques, des cas d'uvéite et d'iridocyclite ont aussi été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités par trametinib en association au dabrafenib.

Le trametinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'occlusion de la veine rétinienne. La sécurité d'emploi du trametinib n'a pas été établie chez des patients ayant des facteurs prédisposant à l'occlusion de la veine rétinienne, incluant un glaucome non contrôlé ou une hypertension oculaire, une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou hypercoagulabilité.

Un patient chez lequel survient un nouveau trouble de la vue, tel qu'une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, devra être soumis rapidement à une évaluation ophtalmologique. Si un décollement de la rétine est diagnostiqué, les recommandations d'adaptation de posologie du tableau 4 doivent être suivies (voir la rubrique Posologie et mode d'administration) ; si une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib en comprimés dispersibles (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients pour lesquels une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée, le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement.

Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib suite à un diagnostic d'occlusion de la veine rétinienne ou de décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine. En cas de survenue d'une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au dabrafenib.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées chez 49 % des patients pédiatriques au cours des études cliniques lorsque le trametinib est utilisé en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité de réduction de posologie ou d'interruption du traitement.

Effets indésirables cutanés graves

Des cas d'effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés lors de traitement par l'association trametinib/dabrafenib chez des patients adultes. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d'une réaction cutanée grave apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients adultes traités par trametinib. Dans certains cas, les patients ont pu poursuivre leur traitement par trametinib. Les cas les plus sévères ont nécessité une hospitalisation, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement. Les signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse doivent justifier une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients adultes et pédiatriques traités par trametinib en association au dabrafenib lors des études cliniques (voir la rubrique Effets indésirables). Une douleur abdominale inexpliquée doit être rapidement investiguée par le dosage de l'amylase et la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du traitement après un épisode de pancréatite.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été identifiée chez ≤ 1 % des patients adultes traités par le trametinib en association au dabrafenib. Les cas observés chez les patients adultes étaient généralement associés à une pyrexie et une déshydratation, et ont bien répondu à une interruption du traitement et à une prise en charge symptomatique. Des cas de néphrite granulomateuse ont également été rapportés chez les patients adultes. La créatininémie des patients doit être régulièrement surveillée durant le traitement. Si la créatinine augmente, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement selon le tableau clinique. Le trametinib n'a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale) ; en conséquence, la prudence est recommandée dans ce contexte (voir la rubrique Pharmacocinétique).

Evènements hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans les études cliniques réalisés chez les patients adultes et pédiatriques avec trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients toutes les quatre semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituant les principales voies d'élimination du trametinib, le trametinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Thrombose veineuse profonde/Embolie pulmonaire

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir. Si les patients développent des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas d'embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.

Affections gastro-intestinales

Des cas de colites et d'entérocolites ont été rapportés chez les patients pédiatriques traités par trametinib en association au dabrafenib (voir la rubrique Effets indésirables). Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients adultes. Le trametinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro-intestinale, notamment des antécédents de diverticulite, des métastases du tube digestif et en cas de prise concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale.

Sarcoïdose

Des cas de sarcoïdose ont été signalés chez des patients adultes traités par trametinib en association avec le dabrafenib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques. Dans la majorité des cas, le traitement par trametinib et dabrafenib a été maintenu. En cas de diagnostic de sarcoïdose, il convient d'envisager un traitement approprié.

Femmes en âge de procréer/Fertilité chez les hommes

Avant d'initier le traitement chez des femmes en âge de procréer, une information appropriée sur les méthodes de contraception efficaces doit être fournie. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long de leur traitement et durant les 16 semaines suivant la dernière prise de Spexotras. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogenèse, qui peut être irréversible (voir la rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients adultes traités par trametinib en association au dabrafenib. Il convient de faire preuve de prudence lorsque le trametinib est administré en association au dabrafenib. En cas de confirmation de LHH, l'administration de trametinib et de dabrafenib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être instauré.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

La survenue d'un SLT, qui peut être fatal dans certains cas, a été observée chez les patients traités par du trametinib en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Les patients présentant des facteurs de risque de SLT doivent être étroitement surveillés et une hydratation prophylactique doit être envisagée. Les SLT sont à traiter rapidement, comme indiqué cliniquement.

Excipients

Sulfobutyle bétadex de sodium

La solution buvable de Spexotras contient de la cyclodextrine sulfobutyle bétadex de sodium (100 mg/mL). Les cyclodextrines (CD) sont des excipients qui peuvent influencer les propriétés de la substance active et d'autres médicaments. Dans les études précliniques chez les animaux ayant reçu des CD par voie intraveineuse, une toxicité rénale et une ototoxicité ont été observées. Les aspects liés à l'innocuité des CD ont été pris en compte lors du développement et de l'évaluation de l'innocuité du médicament. Il n'existe que des données limitées de sécurité sur les effets des CD chez les enfants de moins de 2 ans.

Parahydroxybenzoate de méthyle

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Sodium

Ce médicament contient 1,98 mg de sodium par mL de solution buvable de Spexotras, cela équivaut à 4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS pour un adulte, à la dose maximale quotidienne de 2 mg (40 mL) de trametinib.

Potassium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose journalière maximale, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans potassium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par trametinib, et durant les 16 semaines suivant l'arrêt du traitement.

L'utilisation en association au dabrafenib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux ou administrés par voie systémique et une méthode alternative efficace de contraception, telle qu'une méthode contraceptive barrière, doit être utilisée pendant le traitement par l'association trametinib/dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP du dabrafenib en comprimés dispersibles pour plus d'informations.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du trametinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique Sécurité préclinique). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l'emporte sur le risque possible pour le foetus. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du trametinib dans le lait maternel n'est pas connu. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le trametinib ne doit pas être administré chez les mères allaitant. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain pour le trametinib. Chez l'animal, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir la rubrique Sécurité préclinique). Le trametinib peut altérer la fertilité chez les humains.

Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib

Des effets sur la spermatogenèse ont été observés chez les animaux traités par le dabrafenib. Les patients de sexe masculin prenant trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogenèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez vous référer au RCP du dabrafenib en comprimés dispersibles.

Le trametinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du trametinib doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au discernement ou à des aptitudes motrices ou cognitives. Les patients devront être informés du risque potentiel de fatigue, de sensations vertigineuses ou de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.

Aucun symptôme de surdosage aigu n'a été rapporté chez des patients pédiatriques ayant reçu du trametinib en association au dabrafenib dans les études cliniques. Un surdosage persistant de trametinib pourrait entraîner une augmentation des éruptions cutanées, une diminution de la FEVG ou des anomalies rétiniennes. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et une surveillance adéquate si nécessaire.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le trametinib. Le trametinib n'était pas mutagène dans les tests évaluant les mutations sur des bactéries, les aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères en culture et dans un test conduit sur des micronoyaux dans la moelle osseuse chez des rats.

Le trametinib peut affecter la fertilité chez les femmes. Dans les études à doses répétées, une augmentation des follicules et une diminution des corps jaunes ovariens a été observée chez les rats femelles à des expositions inférieures à l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC.

De plus, il a été observé chez de jeunes rats sous trametinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle chez la femelle (ouverture vaginale et augmentation de l'incidence de bourgeons terminaux proéminents dans la glande mammaire) et une légère hypertrophie de la surface de l'épithélium de l'utérus. Tous ces effets étaient réversibles suite à une période d'arrêt du traitement et attribuables à la pharmacologie. Cependant, dans les études de toxicité chez le rat et le chien conduites sur 13 semaines au maximum, aucun effet du traitement n'a été observé sur les tissus reproductifs des mâles.

Dans les études de développement embryo-foetal chez les rats et les lapins, le trametinib a entraîné une toxicité maternelle et sur le développement embryonnaire. Chez les rats, une diminution du poids du fœtus et une augmentation des pertes post-implantatoires ont été observées à des expositions inférieures ou légèrement supérieures aux expositions cliniques chez l'Homme, d'après l'ASC. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal chez des lapines, une diminution du poids fœtal, une augmentation des avortements, une augmentation de l'incidence d'ossification incomplète et de malformations du squelette ont été observées à des expositions inférieures aux expositions cliniques, d'après l'ASC.

Dans les études à doses répétées, les effets après exposition au trametinib sont principalement retrouvés au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, du système hématologique, des os et du foie. La plupart des cas sont réversibles après disparition du médicament. Chez les rats, une nécrose hépatocellulaire et des élévations des transaminases ont été vues après 8 semaines à des expositions ≥ 0,062 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC).

Chez la souris, un ralentissement cardiaque, une diminution du poids du cœur et de la fonction du ventricule gauche ont été observés sans histopathologie cardiaque après 3 semaines à des doses ≥ 0,25 mg/kg/jour de trametinib (environ 3 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC). Chez les rats adultes, une minéralisation de différents organes a été associée à une augmentation de la phosphorémie et a été étroitement liée à une nécrose du cœur, du foie et des reins, une hémorragie pulmonaire à des expositions comparables à l'exposition clinique humaine. Chez le rat, une hypertrophie osseuse et une augmentation du renouvellement osseux ont été observées. Chez le rat et le chien recevant du trametinib à des doses égales ou inférieures aux doses cliniques chez l'Homme, une nécrose de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde du thymus et dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT) et une nécrose lymphoïde des ganglions lymphatiques, la rate et le thymus ont été observées, pouvant affecter la fonction immunitaire. Chez les jeunes rats, une augmentation du poids du cœur sans histopathologie a été observée à une dose de 0,35 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition clinique chez l'Homme sur la base de l'ASC).

Le trametinib s'est révélé phototoxique lors d'un test in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) réalisé sur fibroblastes de souris à des concentrations significativement supérieures aux expositions cliniques (CI₅₀ de 2,92 μg/mL, ≥ 130 fois l'exposition clinique chez l'Homme estimée sur la base de la C_max), suggérant que le risque de phototoxicité chez les patients prenant trametinib est faible.

Association au dabrafenib

Au cours d'une étude chez le chien, dans laquelle trametinib et dabrafenib ont été administrés en association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens recevant trametinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études comparables en monothérapie.

Poudre pour solution buvable

3 ans.

Solution buvable reconstituée

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler.

Jeter la solution non utilisée après 35 jours suivant la reconstitution.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Spexotras en poudre doit être reconstitué en solution buvable par un pharmacien avant d'être délivré.

Instructions pour la reconstitution (pour le pharmacien uniquement) :

1. Lavez et séchez vos mains.
2. Vérifiez la date d'expiration sur le flacon.
3. Tapotez le flacon pour décoller la poudre.
4. Retirez le bouchon et ajoutez 90 mL d'eau distillée ou purifiée à la poudre dans le flacon.
5. Revissez le bouchon et retournez le flacon de façon répétée pendant 5 minutes maximum, jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. Vous pouvez également secouer doucement le flacon.
6. Séparez l'adaptateur pour flacon de la seringue pour voie orale. Retirez le bouchon et insérez l'adaptateur dans le goulot du flacon. Poussez fort jusqu'à ce que l'adaptateur soit complètement rentré. L'adaptateur doit complètement affleurer le goulot du flacon.
7. Ecrivez la date de la préparation sur la boîte. La solution expire 35 jours après la préparation.
8. Informez le destinataire de la dose et de la date à laquelle la solution a été préparée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.