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Prurit cholestatique dans le syndrome d'Alagille : LIVMARLI, une nouvelle spécialité

LIVMARLI (maralixibat) est une spécialité buvable indiquée dans le traitement du prurit cholestatique chez des patients ayant un syndrome d'Alagille. LIVMARLI peut être délivré en pharmacie d'officine, sur prescription initiale hospitalière du pédiatre ou du gastroentérologue. 

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Il existe dans le syndrome d’Alagille une paucité des voies biliaires intrahépatiques.

Il existe dans le syndrome d’Alagille une paucité des voies biliaires intrahépatiques.Drypsiak / iStock / Getty Images Plus / via Getty Images

Résumé

LIVMARLI 9,5 mg/mL solution buvable est une spécialité indiquée pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d'Alagille à partir de l'âge de 2 mois.

Son principe actif, le maralixibat, bloque l'action du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT) et permet de réduire la quantité d'acides biliaires dans le foie.

La dose de maralixibat est calculée en fonction du poids du patient. La dose cible est de 380 µg/kg 1 fois par jour. 

LIVMARLI est administré le matin au cours du repas dans les 30 minutes avant de manger. 

Il se présente en solution buvable prête à l'emploi avec trois seringues fournies. La taille de la seringue est sélectionnée en fonction du volume à administrer. 

Les patients doivent être étroitement surveillés, en particulier en cas de diarrhées afin de limiter le risque de déshydratation. 

LIVMARLI est un médicament de prescription restreinte : la prescription initiale est réalisée à l'hôpital par un pédiatre ou un hépato-gastroentérologue. 

Il est agréé aux collectivités et remboursable à 30 % (24 576,81 euros le flacon de 30 mL). 

La spécialité LIVMARLI 9,5 mg/mL solution buvable (maralixibat) est indiquée pour le traitement du prurit cholestatique chez les patients atteints du syndrome d'Alagille (SAG) à partir de l'âge de 2 mois.

Le SAG est une maladie génétique rare (1/7 000) de transmission autosomique dominante, mais de pénétrance variable liée à une mutation (souvent de novo) du gène JAG1 (chromosome 20p12). Il existe une cholestase chronique due à une paucité des voies biliaires intrahépatiques. Cette cholestase peut se manifester par des démangeaisons sévères, des dépôts graisseux sous la peau (xanthomes), un retard de croissance et de la fatigue. La cholestase intrahépatique chronique sévère survient dans environ 95 % des cas, avant les 3 premiers mois de vie. 

Avant d'être commercialisé et pris en charge dans le droit commun, le maralixibat en solution buvable a bénéficié en France d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) à partir de 2021, puis d'une autorisation d'accès précoce (AAP) post-AMM à partir de février 2023 et d'une prise en charge à ce titre.  

LIVMARLI est un médicament orphelin ; en France, la population cible est comprise entre 90 et 180 patients [1]. 

Il fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Syndrome d'Alagille et maralixibat : une réponse à un besoin médical non couvert

Le maralixibat aide à éliminer les acides biliaires, empêchant ainsi leur accumulation dans le foie. Il agit en inhibant le transporteur iléal des acides biliaires (IBAT, ileal bile acid transporter) et en interférant avec le cycle entéro-hépatique des acides biliaires. 

L'efficacité et la tolérance du maralixibat ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de SAG, en particulier : 

  • l'étude ICONIC chez des patients de 12 mois à 18 ans : l'efficacité du maralixibat est démontrée par rapport au placebo en termes de réduction du taux d’acides biliaires sériques à court terme, entre les semaines 18 et 22 (critère de jugement principal biologique) avec une différence statistiquement significative entre les groupes maralixibat et placebo de -117,3 (52,9) µmol/L ; IC95% [-232,38 ; -2,18] ; p=0,0464. Les résultats sont également en faveur de l'efficacité suggérée du maralixibat sur l’intensité du prurit ;
  • l'étude RISE chez des enfants de moins de 12 mois : les données sont en faveur de l’efficacité suggérée sur la diminution du taux d’acides biliaires sériques, et de l’efficacité sur la survie sans événement (transplantation hépatique, dérivation biliaire, décompensation hépatique, décès) suggérée à partir d'une comparaison indirecte à une cohorte historique.

À partir de ces données, la Commission de la transparence (CT) a attribué à LIVMARLI un service médical rendu (SMR) modéré et une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) [1].

Pour la CT, LIVMARLI est un traitement de première intention qui apporte une réponse partielle à un besoin médical non couvert dans le SAG : elle souligne en effet qu'on ne dispose pas d'autre médicament ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) ou recommandé dans ce traitement.

LIVMARLI en pratique : prise orale, 1 fois par jour

La CT recommande que la prescription initiale hospitalière et le suivi soient réalisés par un centre de référence ou un centre de compétence de la maladie. 

La dose de maralixibat est calculée en fonction du poids du patient, à partir de 5 kg. Pour ceux pesant plus de 70 kg, la dose quotidienne maximale recommandée est de 3 mL (28,5 mg).

Le schéma posologique recommandé est le suivant :  

  • dose initiale de 190 µg/kg 1 fois par jour ;
  • puis, au bout d'une semaine, augmentation à 380 µg/kg 1 fois par jour. Cette dose correspond à la dose cible recommandée.

Un tableau de correspondance entre le poids, la dose et le volume de solution (mL) est présenté dans la monographie VIDAL de LIVMARLI. Il indique également la taille de la seringue à utiliser pour l'administration orale. 

Si le traitement est mal toléré, une réduction de la dose de 380 µg/kg/jour à 190 µg/kg/jour ou une interruption du traitement peuvent être envisagées. 

Prise le matin, avec une seringue pour administration orale

LIVMARLI est administré par voie orale à l'aide d'une seringue (cf. Encadré), dans les 30 minutes avant de manger ou au cours d'un repas, le matin.

La solution buvable est prête à l'emploi.

L'utilisation de la solution buvable mélangée directement à un aliment ou une boisson avant administration n'a pas été étudiée et doit être évitée.

Trois tailles de seringue graduées pour administration orale (0,5 mL, 1 mL et 3 mL) sont fournies avec chaque flacon. La taille de la seringue à utiliser dépend du volume à administrer (et donc du poids du patient - cf. Tableau).

Tableau - Correspondance poids/volume/taille de la seringue (d'après le RCP à la page 25)
Poids du patient (kg) Volume prescrit (mL)  Taille de la seringue pour administration orale (mL)
de 5 à 29 de 0,1 à 0,5  0,5
de 30 à 59 de 0,6 à 1 1
60 et plus de 1,25 à 3 3

 

Encadré - Instructions pour l'administration de LIVMARLI

Prélèvement de la dose

  • Utiliser uniquement une des seringues fournies avec le flacon (en fonction du volume à prélever)
  • Emboîter l'embout de la seringue dans le trou du flacon (l'adaptateur est préinstallé)
  • Retourner le flacon (flacon tête en bas)
  • Tirer le piston jusqu'à la dose prescrite
  • Remettre le flacon à l'endroit et retirer la seringue

Administration de la dose

  • Le patient doit se tenir droit pendant la prise de la dose et durant les minutes qui suivent
  • Insérer l'embout de la seringue dans la bouche, contre l'intérieur de la joue
  • Appuyer doucement sur le piston

Après l'administration

  • Refermer le flacon
  • Sortir le piston du corps de la seringue et rincer (à l'eau) et sécher (à l'air libre) l'ensemble

Le flacon doit être utilisé dans les 130 jours après la première ouverture. Les seringues peuvent être réutilisées pendant 130 jours. 

Des patients à surveiller

Les éléments à surveiller avant ou pendant le traitement par LIVMARLI sont les suivants : 

  • diarrhées et hydratation : la diarrhée a été décrite comme un effet indésirable très fréquent. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière au cours des épisodes de diarrhée afin d'assurer une hydratation suffisante ;
  • bilan hépatique : surveillance avant et pendant le traitement ;
  • taux de vitamines liposolubles : contrôle avant l'instauration du traitement, puis surveillance pendant le traitement ;
  • INR (rapport normalisé international) : contrôle avant l'instauration du traitement, puis surveillance pendant le traitement.

Identité administrative

Liste I
Prescription initiale hospitalière 
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en pédiatrie ou en hépato-gastroentérologie
Surveillance particulière pendant le traitement
Flacon de 30 mL + 3 seringues pour administration orale, CIP 3400930264959
Remboursable à 30 % [2]
Prix public TTC = 24 576,81 euros [3]
Agrément aux collectivités [4]
Laboratoire Mirum Pharmaceuticals France

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