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Main droite œdématiée lors d’un accès d’angiœdème héréditaire (illustration @LucyHAE sur Wikimedia).

Main droite œdématiée lors d’un accès d’angiœdème héréditaire (illustration @LucyHAE sur Wikimedia).

#Médicaments #Nouvelle Spécialité
Par David Paitraud - Date de publication : 29 juillet 2022

ORLADEYO : nouvelle spécialité dans la prévention des crises d'AOH

ORLADEYO 150 mg gélule (bérotralstat) est le premier médicament per os indiqué dans la prévention de routine des crises d’angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus. Il est distribué en ville et à l'hôpital.
 
 
Résumé
ORLADEYO 150 mg gélule est indiqué en prévention des crises d'angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
Dans cette indication, ORLADEYO est la première spécialité administrable par voie orale. 

Le principe actif d'ORLADEYO est le dichlorhydrate de 
bérotralstat.

La dose recommandée est de 150 mg de bérotralstat (1 gélule) 1 fois par jour.

La prise concomitante de nourriture permet de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux.

Soumis à prescription hospitalière, ORLADEYO est agréé aux collectivités et remboursable en ville à 30 % (12 305,18 euros TTC la boîte de 28), uniquement en traitement de 2e intention (en cas d'intolérance ou de contrôle insuffisant par les traitements préventifs de 1
re intention).

La spécialité ORLADEYO 150 mg gélule (bérotralstat dichlorhydrate) est un nouveau médicament indiqué dans la prévention de routine des crises récurrentes d'angiœdème héréditaire (AOH - cf. Encadré 1) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus [1].

Encadré 1 - L'AOH en synthèse
L'angiœdème héréditaire (AOH) est une maladie génétique causée par des altérations du gène de l'inhibiteur de la C1-estérase (AOH de type I et II). 

L'AOH se caractérise par des épisodes d'œdèmes sous-cutanés et/ou sous-muqueux imprévisibles, transitoires (durée de 48 à 72 heures sans traitement approprié) et récidivants.

Les œdèmes sont déclenchés par une perméabilité accrue des vaisseaux sanguins, due à une libération excessive de bradykinine en raison du déficit en inhibiteur de la C1-estérase.

Un médicament préventif, non curatif, sous forme orale
ORLADEYO est mis à disposition en ville et à l'hôpital. 
En France, ce médicament a bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative (à partir d'août 2020), puis de cohorte (à partir de mars 2021).

ORLADEYO (bérotralstat) est le premier médicament indiqué dans le traitement préventif des crises d'AOH en administration per os

ORLADEYO n'est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d'AOH.

Un nouveau principe actif : le bérotralstat
Le bérotralstat est un nouveau principe actif.
Il s'agit d'un inhibiteur de la kallikréine plasmatique, une protéase qui intervient dans la perméabilité vasculaire.
En cas de déficience 
du gène de l'inhibiteur de la C1-estérase, la régulation normale de l'activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de l'activité de la kallikréine plasmatique et la libération de bradykinine causant des crises d'AOH.

Prise en charge : uniquement en traitement préventif en deuxième intention
ORLADEYO a fait l'objet d'une évaluation médico-économique par la Commission de la transparence (CT) en novembre 2021 [2].

La demande de prise en charge formulée par le laboratoire concernait un périmètre restreint par rapport à l'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)
correspondant à une utilisation en 2e intention : 
  • traitement des patients ayant des crises sévères et récidivantes d'angiœdème héréditaire (AOH), âgés de 12 ans et plus et intolérants, insuffisamment contrôlés ou ayant des contre-indications aux traitements préventifs de 1re intention.

Pour rappel, le traitement prophylactique de 1re intention, en complément de l'éviction des facteurs déclenchants, repose sur :
  • un traitement par macroprogestatif chez la femme ;
  • le danazol chez l'homme (non recommandé chez l'enfant et la femme, compte tenu des effets androgéniques) ;
  • l'acide tranexamique, antithrombotique utilisé hors AMM.

Un SMR modéré en deuxième intention
La CT a attribué un service médical rendu (SMR) :
  • modéré, dans le traitement de 2e intention pour la prévention de routine des crises récurrentes d'angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus ;
  • insuffisant dans le traitement de 1re intention.
Il n'a pas été attribué d'amélioration du service médical rendu (ASMR V). 

Supériorité du bérotralstat démontrée versus placebo...

La CT a analysé les résultats de l'étude APeX-2, NCT 03485911 [3], une étude clinique de phase 3, contrôlée versus placebo, randomisée et multicentrique, de supériorité, ayant évalué le bérotralstat per os à la posologie de 110 mg/j ou de 150 mg/j, en termes de prévention des crises d'AOH sur une période de 24 jours chez des patients de 12 ans et plus.

Selon les résultats de cette étude, la supériorité du bérotralstat a été démontrée par rapport au placebo avec une différence relative en termes de pourcentage de crises par 28 jours et au cours des 24 semaines, correspondant à environ une crise mensuelle en moins (- 44,2%, IC95% [- 59, 5% ; - 23,0%], p < 0,001).

Pas de comparaison avec les alternatives existantes
La CT regrette l'absence de données comparatives versus les autres médicaments utilisés comme traitement de 2e intention pour prévenir les crises d'AOH, qui utilisent la voie parentérale (cf. Encadré 2).

Encadré 2 - Prévention des crises d'AOH : les autres médicaments en France

ORLADEYO en pratique
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus est de 150 mg de bérotralstat (1 gélule) 1 fois par jour.


Prise avec de la nourriture pour réduire les effets indésirables digestifs
La gélule peut être prise à n'importe quel moment de la journée, avec de la nourriture.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec ORLADEYO sont les douleurs abdominales, la diarrhée et les céphalées. 

La prise alimentaire concomitante permet de limiter les événements indésirables gastro-intestinaux.

Bérotralstat et contraception
Le bérotralstat peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux nécessitant le CYP2C9, comme le désogestrel. Dans cette situation, une autre méthode de contraception efficace, comme une méthode barrière, des injections de progestérone ou une contraception hormonale combinée par voie orale est recommandée. 

Identité administrative
Liste I
Prescription hospitalière
Boîte de 28, CIP 3400930227381
Remboursable à 30 % [4] (cf. Encadré 2)
Prix public TTC = 12 305,18 euros
Agrément aux collectivités [5]
Laboratoire Intsel Chimos

Encadré 2 - Périmètre de prise en charge d'ORLADEYO
Traitement de 2e intention pour la prévention de routine des crises récurrentes d'angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.

Pour aller plus loin
[1] Protocole national de diagnostic et de soins - Angiœdèmes héréditaires (HAS, 10 novembre 2021)
[2] Avis de la Commission de la transparence - ORLADEYO (HAS, 3 novembre 2021)

[3] Etude APeX-2 (BCX7353-302) : A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Two Dose Levels of BCX7353 as an Oral Treatment for the Prevention of Attacks in Subjects with Hereditary Angiœdema
[4] Arrêté d'inscription d'ORLADEYO sur la liste des spécialités remboursables (Journal officiel du 24 juin 2022 - texte 19)
[5] Arrêté d'inscription d'ORLADEYO sur la liste des spécialités agréées aux collectivités (Journal officiel du 24 juin 2022 - texte 20)

 
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