Leucémie aiguë myéloïde : XOSPATA (giltéritinib), nouveau principe actif ITK

Les leucémies aiguës myéloïdes sont caractérisées par une différenciation anormale de cellules souches hématopoïétiques aboutissant à une prolifération clonale de myéloblastes (illustration).

Résumé
XOSPATA 40 mg comprimé pelliculé (fumarate de giltéritinib) est une nouvelle spécialité anticancéreuse per os, commercialisée en ville et à l'hôpital.

Elle est indiquée en hématologie, en monothérapie chez les adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire, et porteurs d'une mutation du gène FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3).

Son principe actif, le giltéritinib, est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant les cellules exprimant FLT3.

La posologie initiale est de 120 mg de giltéritinib 1 fois par jour, soit 3 comprimés de XOSPATA par jour. Cette dose peut être ajustée en fonction de la réponse du patient, et de sa tolérance au traitement. La sévérité des effets indésirables peut conduire, selon leur intensité, à la suspension ou à l'arrêt du traitement.

Les patients sous XOSPATA doivent être étroitement surveillés, notamment les paramètres biochimiques (dont la créatinine) et la fonction cardiaque.

XOSPATA est soumis à prescription hospitalière réservée aux hématologues et médecins compétents en maladie du sang.

Ce médicament est agréé aux collectivités et remboursable intégralement à hauteur de 15 958,38 euros TTC la boîte de 84 (soit 28 jours de traitement à 3 comprimés par jour).

La nouvelle spécialité XOSPATA 40 mg comprimé pelliculé (fumarate de giltéritinib) est indiquée en monothérapie chez les adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire, porteurs d'une mutation du gène FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) (cf. VIDAL Reco « Leucémies aiguës de l'adulte »).

XOSPATA peut être dispensé en pharmacie de ville et à l'hôpital.

Avant d'être commercialisé, ce médicament a bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative puis de cohorte, dès 2019.

XOSPATA est un médicament orphelin.

XOSPATA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase : le giltéritinib
XOSPATA est formulé à partir d'un nouveau principe actif : le giltéritinib. Il s'agit d'un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant notamment la tyrosine kinase FLT3. Chez les porteurs d'une mutation FLT3, cette enzyme est trop active et favorise le développement du cancer. Par son mécanisme d'action, le giltéritinib induit l'apoptose des cellules leucémiques exprimant le récepteur FLT3 et ralentit la maladie.

Ce mécanisme d'action explique le périmètre de l'indication thérapeutique de XOSPATA, à savoir les patients porteurs d'une mutation du gène FLT3, et la nécessité de confirmer cette mutation au moyen d'un test validé avant d'entreprendre le traitement.

Selon la Haute Autorité de santé (HAS), la population cible incidente de XOSPATA (giltéritinib) dans cette indication serait au maximum de 700 patients par an (LAM avec mutation FLT3, et réfractaires à une première ligne de traitement) [1].

Une supériorité en termes de survie globale
L'efficacité clinique du giltéritinib a été évaluée principalement dans l'étude pivot de phase III, randomisée, ouverte, ADMIRAL [2] :

étude de supériorité versus comparateur actif (chimiothérapie de rattrapage), dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité du giltéritinib par rapport à la chimiothérapie de rattrapage, laissée au choix de l'investigateur, en termes de survie globale et de réponse complète (cocritères de jugement principaux).

Selon les résultats de cette étude, le giltéritinib a été supérieur en termes de durée de survie globale :

gain médian de 3,7 mois (HR = 0,637 ; IC95% [0,490 ; 0,830] ; p_unilatéral = 0,0004)

XOSPATA : évaluation médico-économique
Dans son avis du 24 juin 2020 [1], sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence (CT) a octroyé à XOSPATA dans l'indication de son autorisation de mise sur le marché (AMM) :

un service médical rendu (SMR) important ;
une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV).

À l'appui de cet avis, la CT a tenu compte du besoin médical partiellement couvert par les protocoles de chimiothérapie et par l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Elle estime que la place de XOSTAPA dans la stratégie thérapeutique est celle d'un traitement de première intention à utiliser chez les patients atteints d'une LAM en rechute ou réfractaire avec une mutation FLT3.

XOSPATA en pratique
Le traitement par XOSPATA doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

La mutation du gène FLT3 doit être confirmée au moyen d'un test validé, préalablement à la prise de giltéritinb.

XOSPATA peut être réintroduit chez les patients après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

Schéma posologique : posologie initiale et ajustements si nécessaire
La dose initiale recommandée est de 120 mg de giltéritinib, soit 3 comprimés de XOSPATA 40 mg 1 fois par jour.

En l'absence de réponse après 4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 200 mg (5 comprimés de 40 mg) 1 fois par jour, si elle est tolérée ou cliniquement justifiée.

XOSPATA doit être administré à peu près à la même heure chaque jour.
Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas ; ils doivent être avalés entiers avec un verre d'eau, sans être cassés ni écrasés.

Certaines situations (cf. Encadré ci-dessous) imposent d'ajuster la dose, d'interrompre voire d'arrêter définitivement le traitement par XOSPATA, ou d'y associer un traitement complémentaire (corticoïde par exemple). Les recommandations relatives à ces situations sont décrites dans la monographie VIDAL de XOSPATA - Rubrique « Posologie et mode d'administration ».

Encadré - Liste des situations nécessitant une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement par XOSPATA

Syndrome de différenciation ;
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ;
Allongement de l'intervalle QTcF ;
Pancréatite ;
Autre toxicité de grade 3 (sévère) ;
GCSH programmée.

Surveillance des patients sous XOSPATA
La surveillance de XOSPATA doit notamment porter sur les éléments suivants :

les paramètres biochimiques sanguins, y compris la créatine phosphokinase : avant le début du traitement, au jour 15 du traitement, puis chaque mois pendant toute la durée du traitement ;
la fonction cardiaque : électrocardiogramme (ECG) avant l'initiation du traitement, puis aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant le début de chaque période de 3 mois.

Durée du traitement par XOSPATA
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

La réponse peut être tardive ; par conséquent, la poursuite du traitement à la dose prescrite pendant au maximum 6 mois doit être envisagée afin de permettre l'observation d'une réponse clinique.

Surveillance des interactions médicamenteuses
Le giltéritinib est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A.

Les interactions médicamenteuses suivantes sont à prendre en compte :

inducteurs puissants du CYP3A4/P-gp : utilisation à éviter, car risque de diminution de l'exposition au giltéritinib et de perte d'efficacité ;
inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et/ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) : utilisation prudente, car risque d'augmentation de l'exposition au giltéritinib ;
médicaments ciblant le récepteur 5HT2B ou le récepteur non spécifique sigma : à éviter, car risque de réduction de l'efficacité par le giltéritinib.

XOSPATA : une contraception s'impose
Une contraception efficace est nécessaire en cas de traitement par XOSPATA :

chez les femmes en âge de procréer, durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement ;
chez les hommes dont la partenaire est en capacité de procréer, au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de XOSPATA.

Les femmes en capacité de procréer doivent effectuer un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement.

En cas de contraception par contraceptifs hormonaux, une méthode de contraception dite de barrière doit être ajoutée.

Identité administrative
Liste I
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie et aux médecins compétents en maladies du sang
Surveillance particulière pendant le traitement
Boîte de 84, CIP 3400930190784
Remboursable à 100 % (Journal officiel du 12 avril 2022 - texte 19)
Prix public TTC = 15 958,38 euros
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 12 avril 2022 - texte 20)
Laboratoire Astellas Pharma

Pour aller plus loin
[1] Avis de la Commission de la transparence - XOSPATA (HAS, 24 juin 2020)
[2] Perl AE. et al. Giltéritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med, 2019; 381: 1728-40

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

XOSPATA 40 mg cp pellic

Sources

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