Leucémies aiguës de l'adulte

Mise à jour : 20 septembre 2021
La maladie

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Quels patients traiter ?

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Objectifs de la prise en charge

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Prise en charge
LAM
LAM
1
Options thérapeutiques pour les LAM
Elles sont définies en fonction du type de LAM, des facteurs pronostiques en particulier génomiques, de l'âge et de l'état général du patient.
2
Traitement des patients éligibles à une chimiothérapie intensive
La chimiothérapie intensive, à visée curative, se déroule en plusieurs phases sur une période d'environ 6 mois : induction, consolidation et entretien.
Phase d'induction : l'objectif est l'obtention de la rémission complète, définie par moins de 5 % de blastes intramédullaires, l'absence de corps d'Auer, et la correction de la NFS. La chimiothérapie standard de référence repose sur une association anthracyclines (daunorubicine ou idarubicine) + cytarabine, par exemple : « chimiothérapie type 3 + 7 » ou association fixe de daunorubicine et de cytarabine (voir Protocoles).
Phase de consolidation : elle consiste en 2 à 3 cycles de chimiothérapie suivis ou non d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) pour prévenir la rechute, en présence de facteurs cytogénétiques de mauvais pronostic (voir Évaluation et options thérapeutiques).
Phase d'entretien : réservée à certaines pathologies, les LAM3, elle est d'une durée de 2 ans par chimiothérapie orale.
Les cures sont suivies d'une période d'aplasie prolongée de 4 à 6 semaines à l'induction, de 2 à 3 semaines en consolidation, nécessitant des hospitalisations prolongées, un support transfusionnel et une prise en charge des complications, notamment infectieuses.
La chimiothérapie intensive permet d'obtenir 60 à 65 % de guérison pour le groupe pronostique favorable, 40 à 45 % pour le groupe intermédiaire et 20 à 30 % pour le groupe défavorable.
3
Traitement des patients non éligibles à une chimiothérapie intensive
Il est adapté au type de LAM et à l'état du patient.
4
Gestion des rechutes de LAM
La LAM est réfractaire si la rechute intervient à moins de 6 mois de la rémission complète. La rechute est précoce si elle intervient moins de 12 mois après la rémission complète et tardive plus de 12 mois après. Les 2 premiers types de rechutes sont associés à un mauvais pronostic. Les rechutes tardives recevront un nouveau traitement d'induction intensif. Dans certains cas, une association chimiothérapie + anticorps monoclonal anti-CD33 peut être proposée. Les patients n'ayant pas reçu d'allogreffe de CSH en 1re rémission complète peuvent se voir proposer une allogreffe de CSH en 2e rémission complète si un donneur est identifié et que leur âge et état général le permet.
1
Options thérapeutiques pour les LAM
Elles sont définies en fonction du type de LAM, des facteurs pronostiques en particulier génomiques, de l'âge et de l'état général du patient.
2
Traitement des patients éligibles à une chimiothérapie intensive
La chimiothérapie intensive, à visée curative, se déroule en plusieurs phases sur une période d'environ 6 mois : induction, consolidation et entretien.
Phase d'induction : l'objectif est l'obtention de la rémission complète, définie par moins de 5 % de blastes intramédullaires, l'absence de corps d'Auer, et la correction de la NFS. La chimiothérapie standard de référence repose sur une association anthracyclines (daunorubicine ou idarubicine) + cytarabine, par exemple : « chimiothérapie type 3 + 7 » ou association fixe de daunorubicine et de cytarabine (voir Protocoles).
Phase de consolidation : elle consiste en 2 à 3 cycles de chimiothérapie suivis ou non d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) pour prévenir la rechute, en présence de facteurs cytogénétiques de mauvais pronostic (voir Évaluation et options thérapeutiques).
Phase d'entretien : réservée à certaines pathologies, les LAM3, elle est d'une durée de 2 ans par chimiothérapie orale.
Les cures sont suivies d'une période d'aplasie prolongée de 4 à 6 semaines à l'induction, de 2 à 3 semaines en consolidation, nécessitant des hospitalisations prolongées, un support transfusionnel et une prise en charge des complications, notamment infectieuses.
La chimiothérapie intensive permet d'obtenir 60 à 65 % de guérison pour le groupe pronostique favorable, 40 à 45 % pour le groupe intermédiaire et 20 à 30 % pour le groupe défavorable.
3
Traitement des patients non éligibles à une chimiothérapie intensive
Il est adapté au type de LAM et à l'état du patient.
4
Gestion des rechutes de LAM
La LAM est réfractaire si la rechute intervient à moins de 6 mois de la rémission complète. La rechute est précoce si elle intervient moins de 12 mois après la rémission complète et tardive plus de 12 mois après. Les 2 premiers types de rechutes sont associés à un mauvais pronostic. Les rechutes tardives recevront un nouveau traitement d'induction intensif. Dans certains cas, une association chimiothérapie + anticorps monoclonal anti-CD33 peut être proposée. Les patients n'ayant pas reçu d'allogreffe de CSH en 1re rémission complète peuvent se voir proposer une allogreffe de CSH en 2e rémission complète si un donneur est identifié et que leur âge et état général le permet.
LAL
LAL
1
Options thérapeutiques pour les LAL
Elles sont définies en fonction du type de LAL, des facteurs pronostiques en particulier génomiques, de l'âge et de l'état général du patient.
2
Traitement des patients éligibles à une chimiothérapie intensive
La chimiothérapie intensive, à visée curative, se déroule en plusieurs phases sur une période d'environ 30 mois.
Elle comporte une phase d'induction d'environ 4 semaines et des phases de consolidation sur environ 6 mois, avec traitement ou prévention des atteintes neuroméningées par chimiothérapie intrathécale et irradiation de l'encéphale.
Une chimiothérapie d'entretien systématique est poursuivie en ambulatoire pendant 2 ans.
En fonction des facteurs pronostiques en particulier génomiques et du niveau de maladie résiduelle en post-induction et 1re partie de consolidation, certains patients se verront proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques en 1re rémission complète (voir tableau Résumé des facteurs pronostiques).
La chimiothérapie standard de référence repose sur l'association de cyclophosphamide, vincristine, L-asparaginase, anthracyclines (daunorubicine ou idarubicine), méthotrexate, cytarabine, 6-mercaptopurine et corticoïdes.
La chimiothérapie intensive permet d'obtenir 90 % de rémission complète et une survie globale à 5 ans de 70-80 % pour les faibles risque et 40 % pour les hauts risques.
3
Traitement des patients non éligibles à une chimiothérapie intensive
Le traitement est adapté à l'âge avec des doses de chimiothérapie réduites, sur le même principe, avec différentes phases (induction, consolidation et entretien).
4
Gestion des rechutes de LAL
La LAL est réfractaire si la rechute intervient à moins de 6 mois de la rémission complète. La rechute est précoce si elle intervient moins de 12 mois après la rémission complète et tardive plus de 12 mois après.
Il n'y a pas de traitement standardisé, celui-ci dépendant de l'âge et de la situation clinique. Pour les patients jeunes, on peut proposer un traitement classique ou un traitement avec de la clofarabine. Les patients n'ayant pas reçu d'allogreffe de CSH en 1re rémission complète peuvent se voir proposer une allogreffe de CSH en 2e rémission complète si un donneur est identifié et que leur âge et état général le permet.
Le tisagenlecleucel peut être discuté avant 25 ans.
1
Options thérapeutiques pour les LAL
Elles sont définies en fonction du type de LAL, des facteurs pronostiques en particulier génomiques, de l'âge et de l'état général du patient.
2
Traitement des patients éligibles à une chimiothérapie intensive
La chimiothérapie intensive, à visée curative, se déroule en plusieurs phases sur une période d'environ 30 mois.
Elle comporte une phase d'induction d'environ 4 semaines et des phases de consolidation sur environ 6 mois, avec traitement ou prévention des atteintes neuroméningées par chimiothérapie intrathécale et irradiation de l'encéphale.
Une chimiothérapie d'entretien systématique est poursuivie en ambulatoire pendant 2 ans.
En fonction des facteurs pronostiques en particulier génomiques et du niveau de maladie résiduelle en post-induction et 1re partie de consolidation, certains patients se verront proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques en 1re rémission complète (voir tableau Résumé des facteurs pronostiques).
La chimiothérapie standard de référence repose sur l'association de cyclophosphamide, vincristine, L-asparaginase, anthracyclines (daunorubicine ou idarubicine), méthotrexate, cytarabine, 6-mercaptopurine et corticoïdes.
La chimiothérapie intensive permet d'obtenir 90 % de rémission complète et une survie globale à 5 ans de 70-80 % pour les faibles risque et 40 % pour les hauts risques.
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Traitement des patients non éligibles à une chimiothérapie intensive
Le traitement est adapté à l'âge avec des doses de chimiothérapie réduites, sur le même principe, avec différentes phases (induction, consolidation et entretien).
4
Gestion des rechutes de LAL
La LAL est réfractaire si la rechute intervient à moins de 6 mois de la rémission complète. La rechute est précoce si elle intervient moins de 12 mois après la rémission complète et tardive plus de 12 mois après.
Il n'y a pas de traitement standardisé, celui-ci dépendant de l'âge et de la situation clinique. Pour les patients jeunes, on peut proposer un traitement classique ou un traitement avec de la clofarabine. Les patients n'ayant pas reçu d'allogreffe de CSH en 1re rémission complète peuvent se voir proposer une allogreffe de CSH en 2e rémission complète si un donneur est identifié et que leur âge et état général le permet.
Le tisagenlecleucel peut être discuté avant 25 ans.
Cas particuliers
Leucémies aiguës nécessitant une prise en charge en extrême urgence
Il s'agit des LAM hyperleucocytaires (hyperleucocytose > 50 G/L), car il existe un risque de leucostase pulmonaire et cérébrale, des LA avec troubles de la coagulation (CIVD) qui peuvent être responsables de syndromes hémorragiques graves, des LA avec masses tumorales médiastinales compressives qui peuvent entraîner un syndrome cave supérieur, et des LA avec atteinte du système nerveux central responsable de troubles de la conscience ou atteinte des nerfs faciaux (paralysie faciale, paralysie oculomotrice, etc.).
LAM3 ou LPA
La LAM3 ou LPA (leucémie promyélocytaire aiguë) est caractérisée par la présence dans les blastes de la translocation t(15;17)(q22;q12) mettant bout à bout les gènes PML et RARα. L'adjonction de l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), un agent différenciant, avec la chimiothérapie a transformé le pronostic, permettant de guérir 85 % des LAM3. L'ATRA est utilisé pendant les périodes d'induction, de consolidation et en réinduction trimestrielle en entretien. Dans les formes non hyperleucocytaires (< 10 G/L), des études ont montré qu'un traitement associant ATRA et trioxyde d'arsenic était équivalent à un traitement classique associant chimiothérapie et ATRA. Le trioxyde d'arsenic est utilisé pour le traitement des rechutes et en association avec l'ATRA pour la leucémie aiguë promyélocytaire nouvellement diagnostiquée.
LAL Ph1
La LAL Ph1 positive est caractérisée par la présence dans les blastes de la translocation t(9; 22)(q34,q11.2), mettant bout à bout les gènes BCR et ABL1. L'adjonction d'un inhibiteur de tyrosine kinase, imatinib, dasatinib ou nilotinib, à toutes les phases du traitement, permet de diminuer l'intensité de la chimiothérapie d'induction mais aussi d'améliorer le pronostic de cette LAL, permettant une survie à 5 ans de 50 %.
LAL Burkitt ou LAL3
La LAL3 est une urgence médicale. Sa prise en charge est différente des autres LAL, avec une chimiothérapie initiale progressive pour contrôler le syndrome de lyse, puis une chimiothérapie séquentielle intensive proche de celles des lymphomes de haut grade associant une chimiothérapie type COPADEM/CYVE et un anticorps monoclonal, anti-CD20, le rituximab.
Facteurs de risque de leucémies aiguës
Bien que dans la majorité des cas les LA n'aient pas de cause ou de facteur déclenchant, certains facteurs de risque ont été identifiés : rayonnements ionisants ; produits chimiques (benzène, solvants ou hydrocarbures aromatiques) ; antécédent de chimiothérapie : agents alkylants ou inhibiteurs de topo-isomérases (anthracyclines VP16), anti-métabolites (fludarabine) ; anomalie génétique constitutionnelle : trisomie 21, neurofibromatose de type 1, maladie de Fanconi ; maladies hématologiques préexistantes : syndromes myélodysplasiques, syndromes myéloprolifératifs.
Évaluation et options thérapeutiques
Classifications
On distingue deux grands types de leucémies aiguës, et différents sous-types.
Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)Leucémies aigues lymphoblastiques (LAL)
La plus fréquente des LA de l'adulteLa plus fréquente des LA de l'enfant
Âge moyen de survenue : 65 ans
Incidence augmentant avec l'âge
Rare chez l'enfant
Age de survenue : entre 2 et 15 ans, 80 % des LAL survenant chez l'enfant et 20 % chez l'adulte
Immunophénotype
Marqueurs principaux :
Peroxydase+, CD13+, CD33+
Immunophénotype
Marqueurs principaux :
LAL B : peroxydase -, CD19+, CD20+, CD79a+
LALT : peroxydase -, CD3+, CD5+
La classification franco-américano-britannique distingue 3 sous-types de LAL (LAL 1 à 3), et 9 sous-types de LAM (LAM 0 à 9).
La classification OMS 2008 complète la classification franco-américano-britannique. Elle prend en compte les caractéristiques génomiques des LA.
Facteurs pronostiques
Les facteurs pronostiques reposent sur des facteurs liés au patient (dont âge, comorbidités, score de performance de l'OMS), sur des facteurs liés aux caractéristiques de la LA (dont l'analyse cytogénétique et moléculaire, l'un des éléments pronostiques principaux pour guider le choix thérapeutique) et sur la réponse aux traitements.
Score de performance (PS, Performance Status)
0Activité physique intacte. Efforts possibles sans limitation.
1Réduction des efforts. Autonomie complète.
2Patient alité moins de 50 % du temps diurne.
(Personne encore autonome. Se fatigue facilement.
Nécessité de se reposer plus de 6 heures par jour).
3Patient alité plus de 50 % du temps diurne.
4Dépendance totale. État quasi grabataire.
Résumé des facteurs pronostiques
LAMLAL
Facteurs pronostiques initiaux
FavorableDéfavorableFavorableDéfavorable
Âge< 60 ans> 60 ans< 60 ans> 60 ans
Comorbidités : dilatation des bronches, coronaropathie, troubles du rythme, BPCO, hépatopathie, etc.NonOuiNonOui
Score de performance< 2≥ 2< 2≥ 2
HyperleucocytoseNonOui
> 100 000/mm3)
NonOui (> 20 000/ mm3 pour LALB)
Cytogénétique/biologie moléculaireFavorable
t(15;17) t(8;21), inv(16) caryotype normal et NPM1mut ou CEBPamut isolé
Défavorable
Monosomie 7, 5 caryotype complexe anomalie 11q23
Favorable
t(12;21)
Défavorable
t(4;11) ; t(1;19) ; t(9;22),
LALB : delétion gène iKAROS
LALT : anomalie Nocht/Ras/Pten
Facteurs pronostiques liés au traitement
Absence de rémission complète après 1 curenonnécessité de 2 curesnonnécessité de 2 cures
Persistance maladie résiduelle en postconsolidationnonouinonoui
Prise en charge thérapeutique
Elle doit se faire en milieu spécialisé dans un service d'hématologie ou oncohématologie. Elle est multidisciplinaire, impliquant de nombreux professionnels : le médecin généraliste, l'oncohématologue, le médecin biologiste, le pathologiste, l'oncogériatre et, selon les besoins, d'autres spécialistes (radiologue, réanimateur, néphrologue, cardiologue), le pharmacien, le médecin de l'EFS transfusion, le radiothérapeute, les infirmier(e)s, le kinésithérapeute, le diététicien, la psychologue, la socio-esthéticienne, etc.
Le patient doit bénéficier d'une consultation d'annonce durant laquelle il peut être accompagné d'un membre de l'entourage ou d'une personne de confiance s'il le souhaite. Cette consultation permet d'informer le patient sur les bénéfices attendus et les effets indésirables possibles des traitements proposés dans son cas, ainsi que sur l'intérêt de participer à un essai clinique le cas échéant. Il lui est ensuite remis un projet personnalisé de soins (PPS) qui est aussi adressé au médecin généraliste. Ce dernier peut ainsi faire la demande de prise en charge à 100 % (affection de longue durée, ALD, N° 30).
Options thérapeutiques
Les choix thérapeutiques sont définis en fonction du type de leucémie et des facteurs pronostiques liés au patient lui-même et à la pathologie. Le traitement repose sur plusieurs cures de chimiothérapie (mise en place d'une voie centrale, cathéter veineux central, PICC line ou Periphéral insertion central catheter, chambre implantable), souvent une polychimiothérapie, adaptée à l'âge, et pratiquée en milieu spécialisé. Ces traitements permettent d'obtenir des rémissions complètes très prolongées ou des guérisons, mais ne permettent pas la guérison de tous les patients.
Protocole de chimiothérapie invasive dans la LAM
Chimiothérapie type 3 + 7 : associant daunorubicine 60 à 90 mg/m2 pendant 3 jours et cytarabine 200 mg/m2 pendant 7 jours ; puis, en consolidation : cytarabine 1 à 3 g/m2 2 fois par jour pendant 3 jours.
L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
Les greffes de CSH sont proposées après 1 à 2 cycles de consolidation dans les groupes de pronostics non favorables. Ces greffes sont réalisées à partir d'un membre de la fratrie (allogreffe géno-identique), d'un donneur volontaire issu d'un fichier national ou international, ou de sang placentaire (allogreffe phéno-identique).
La procédure comprend un conditionnement par chimiothérapie ou combinaison chimiothérapie et irradiation corporelle totale, adapté à l'âge et aux comorbidités du receveur, suivi de la réinjection des cellules souches du donneur par voie veineuse. Un traitement immunosuppresseur prolongé de plusieurs mois par ciclosporine est nécessaire après la greffe. Cette procédure intensive est réservée aux patients de moins de 65-70 ans en raison de sa toxicité. Les patients de plus de 60 ans présentant un état satisfaisant et un donneur pourront se voir proposer une greffe de CSH à conditionnement atténué. Le conditionnement sera myéloablatif si âge < 45-50 ans, ou non-myéloablatif si âge > 45-50 et < 65 ans.
Suivi et adaptation du traitement
Prévention et prise en charge des effets secondaires
Les effets secondaires immédiats sont essentiellement hématologiques (anémie, thrombopénie, neutropénie), infectieux (neutropénie fébrile, pneumopathie, etc.), digestifs (nausées, vomissements, mucite) et dermatologiques (alopécie). Lire Cancers : complications des chimiothérapies. L'aplasie nécessaire et provoquée par les chimiothérapies peut être source de morbidité, voire de mortalité.
Préservation de la fertilité
La chimiothérapie peut entraîner une diminution de la fertilité, l'irradiation corporelle totale une stérilité. La conservation des gamètes et de tissus germinaux (cryopréservation de sperme ou congélation de tissu ovarien) doit être proposée aux patients avant la mise en route du traitement ou dès que possible.
Une contraception doit être utilisée (préservatif, progestatifs chez la femme) pendant toute la durée du traitement et jusqu'à un an après la fin du traitement. Un éventuel stérilet doit être retiré pour éviter les saignements et l'infection de l'utérus.
Dépistage et suivi des complications
Le suivi des patients est réalisé conjointement par le médecin généraliste et le spécialiste. Les objectifs de ce suivi sont de détecter les effets indésirables tardifs liés aux traitements et d'organiser les soins de support nécessaires, de dépister les rechutes, et de permettre un accompagnement psychologique et social.
Le suivi repose sur un suivi clinique et biologique régulier :
Examen clinique : tous les 2 à 3 mois pendant 1 à 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans.
Examens biologiques : hémogramme tous les 1 à 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans. Le myélogramme n'est réalisé que si la numération est anormale. Pour certaines leucémies, un suivi de la maladie résiduelle (biologie moléculaire, cytométrie) est fait tous les 3 mois pendant 2 ans ; contrôle des sérologies virales à distance de toutes transfusions et dépistage de l'hémochromatose post-transfusionnelle (ferritine +/- IRM hépatique +/- échographie cardiaque).
Le suivi assure aussi le dépistage des complications tardives :
dépistage des troubles de la fertilité (spermogramme, bilan de ménopause chez la femme) ;
dépistage de l'insuffisance cardiaque liée aux anthracyclines (échographie cardiaque tous les 3 à 5 ans) ;
dépistage d'un second cancer (risque légèrement supérieur après traitement pour une LAL ou greffe de cellules souches hématopoïétiques).
Conseils aux patients
Le patient et son entourage doivent comprendre le traitement et bénéficier d'une éducation thérapeutique spécifique. Cette éducation thérapeutique s'inscrit dans le parcours de soins du patient, elle permet de rendre le patient plus autonome, de faciliter son adhésion aux traitements ambulatoires et de lui permettre de dépister les complications.
Pendant les périodes postchimiothérapie, il est recommandé de ne pas être en contact avec des gens malades et d'éviter les lieux publics tels le métro, les grands magasins.
Pendant les périodes postchimiothérapie de consolidation ambulatoire, le patient doit prendre contact avec son équipe référente en cas de fièvre (risque de neutropénie fébrile).
Le patient doit consulter très rapidement en cas d'apparition de signes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes, asthénie anormale), en cas de signes d'insuffisance médullaire (pâleur en rapport avec une anémie, saignement ou hématome en rapport avec une thrombopénie, fièvre ou frissons en rapport avec une infection liée à la neutropénie) et en cas de signes cliniques en rapport avec un syndrome tumoral (ganglions, douleurs osseuses, troubles neurologiques, nodules cutanés).
Traitements

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Références

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