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L'extrême polymorphisme du gène UGT1A1 se traduit par des capacités métaboliques variables selon les individus (illustration).

L'extrême polymorphisme du gène UGT1A1 se traduit par des capacités métaboliques variables selon les individus (illustration).

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Par David Paitraud - Date de publication : 28 avril 2022 - Image d'une montre Lecture : 4 minutes

Irinotécan non liposomal : réduction posologique recommandée chez les métaboliseurs lents de l’UGT1A1

Dans le traitement du cancer colorectal, les patients métaboliseurs lents de l’UGT1A1 traités par de l'irinotécan non liposomal présentent un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères. Une réduction posologique est recommandée. 
 
Résumé
Des nouvelles recommandations posologiques sont émises en cas de traitement d'un cancer colorectal par irinotécan non liposomal (CAMPTO et génériques, IRINOTECAN SUN) chez les patients métaboliseurs lents de l'uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) : 
  • réduire la dose initiale d'irinotécan non liposomal, en particulier chez les patients qui doivent recevoir une dose supérieure à 180 mg/m2 ou chez les patients dont la santé est fragile, quelle que soit la dose.

En effet, ces patients présentent une capacité réduite de métabolisation de l'irinotécan, avec pour conséquence un risque accru et dose-dépendant de neutropénie et de diarrhée sévères

Pour identifier les patients métaboliseurs lents, un génotypage de l'UGT1A1 peut être proposé, sans obligation.

Ces recommandations permettent d'améliorer le profil de tolérance de l'irinotécan, mais ne suppriment pas complètement le risque de toxicités sévères. 

Un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères est rapporté chez des patients métaboliseurs lents de l'uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) traités par de l'irinotécan non liposomal (cf. Encadré ci-dessous).

Encadré - Spécialités à base d'irinotécan non liposomal disponibles en France
En France, plusieurs spécialités à base d'irinotécan non liposomal (irinotecan chlorhydrate trihydrate) sont disponibles :
  • CAMPTO 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion intraveineuse (IV) et génériques ;
  • IRINOTECAN SUN 1,5 mg/mL solution pour perfusion.
Elles sont indiquées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique (cf. VIDAL Reco « Cancer colorectal »).

L'irinotécan non liposomal peut être utilisé :
  • en monothérapie : dose recommandée 350 mg/m² toutes les 3 semaines ; 
  • en association (5-fluorouracile et acide folinique, cétuximab,  bévacizumab, ou capécitabine) : dose recommandée 180 mg/m² toutes les 2 semaines.

N.B. : La spécialité ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/mL solution à diluer pour perfusion se distingue par sa formulation spécifique liposomale (irinotécan sucrosofate liposomal pégylé) et par son indication dans le traitement des adénocarcinomes du pancréas métastatiques. À noter que les les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 font déjà l'objet d'une recommandation de cet ordre dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'ONYVIDE : « Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 50 mg/m²) peuvent recevoir une dose totale d'Onivyde pegylated liposomal de 70 mg/m² au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle ».

Des capacités métaboliques de l'irinotécan très variables
L'UGT1A1 est la principale enzyme impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif.
Chez les patients métaboliseurs lents de l'UGT1A1, une activité réduite de cette enzyme est observée ; la surexposition au métabolite actif de l'irinotécan accroît le risque d'effets indésirables.  

Un polymorphisme génétique en cause
L'extrême polymorphisme du gène UGT1A1 se traduit par des capacités métaboliques variables selon les individus. Les variants génétiques de l'UGT1A1 les mieux caractérisés et connus pour entraîner une diminution de l'activité métabolique de l'enzyme sont les variants UGT1A1*28 et UGT1A1*6 :
  • la fréquence de patients homozygotes UGT1A1*28 est estimée entre 8 et 20 % dans les populations européenne, africaine, proche-orientale et latine. Le variant UGT1A1*6 est quasiment absent ;
  • dans la population asiatique, se trouvent des patients homozygotes UGT1A1*28 et UGT1A1*6, ainsi que des patients hétérozygotes *6/*28.

Mise en évidence d'une relation dose dépendante
Chez les patients métaboliseurs lents de l'UGT1A1, le risque de neutropénie et de diarrhée augmente avec la dose d'irinotécan. Les effets les plus significatifs ont été observés chez les patients homozygotes UGT1A1*28 traités par irinotécan à des doses > 200 mg/m².

En revanche, le surrisque d'effet indésirable peut être considéré comme acceptable à une 
dose de 180 mg/m², en l'absence de comorbidité associée et dans la mesure où ces toxicités sont connues des oncologues et que leur prise en charge relève de la pratique médicale courante.

Réduire la dose initiale pour réduire les effets indésirables
Pour compenser cette moindre capacité à métaboliser l'irinotécan, il est recommandé de réduire la dose initiale d'irinotécan chez les patients métaboliseurs lents de l'UGT1A1 (dont les homozygotes UGT1A1*28 ou *6), en particulier :
  • s'ils doivent recevoir une dose supérieure à 180 mg/m² ;
  • ou si leur santé est particulièrement fragile (patients pour lesquels une neutropénie et/ou une diarrhée sévères pourraient être délétères), quelle que soit la dose. 
« Le niveau précis de réduction de la dose initiale d'irinotécan n'a pas été établi et il convient donc de tenir compte des recommandations cliniques applicables », souligne l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Après un premier cycle de traitement à posologie réduite, les doses d'irinotécan peuvent être augmentées en fonction de la tolérance individuelle du patient au traitement.

Un génotypage envisageable, mais non obligatoire
Le génotypage de l'UGT1A1 permet de préciser le profil métabolique des patients et d'identifier ceux présentant un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères en cas de traitement par irinotécan.

Contrairement à d'autres situations (par exemple, la recherche systématique d'un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase avant l'instauration d'un traitement par 5-FU ou capécitabine - cf. notre article du 29 septembre 2021), le génotypage de l'UGT1A1 n'est pas obligatoire pour les raisons suivantes : 
  • le polymorphisme de l'UGT1A1 n'explique pas tous les effets indésirables qui peuvent être observés avec l'irinotécan ;
  • chez les patients métaboliseurs lents, la réduction de la dose initiale d'irinotécan permet de diminuer le risque de toxicités sévères, mais ne le supprime pas.

Pour aller plus loin
Irinotécan (cancer colorectal) : réduire la dose initiale chez les patients métaboliseurs lents de l'UGT1A1 qui doivent recevoir une dose d'irinotécan > 180 mg/m² ou qui ont une santé particulièrement fragile, quelle que soit la dose (ANSM, 22 avril 2022)
Lettre aux professionnels de santé - Irinotécan et recommandations posologiques chez les métaboliseurs lents de l'UGT1A1 (sur le site de l'ANSM, mars 2022)

 
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