Omicron, sous tous les sapins pour Noël ?

Par Stéphane KORSIA-MEFFRE - Date de publication : 16 Décembre 2021
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Quelles sont les nouvelles données scientifiques sur la transmissibilité, la virulence et la résistance aux vaccins du variant Omicron ? Le point après 3 semaines de publications scientifiques sur ce variant émergent.
Les nouvelles données plaident pour une dissémination rapide du variant Omicron en Europe (illustration).

Les nouvelles données plaident pour une dissémination rapide du variant Omicron en Europe (illustration).


Résumé :
Les données scientifiques accumulées depuis 3 semaines sur le variant émergent Omicron confirment certaines des craintes évoquées lors de la publication de son génome :
  • transmissibilité probablement 3 fois plus élevée que celle de Delta ;
  • immunorésistance capable de rendre insuffisante l'immunité obtenue à la suite d'une infection ou d'une double vaccination (avec une relative préservation de la protection contre les formes sévères) ;
  • perte d'efficacité de la plupart des anticorps monoclonaux ;
  • efficacité d'un rappel de vaccination (« 3e dose ») ou d'une immunisation hybride (épisode de COVID-19 + vaccination) pour protéger contre ce nouveau variant ;
  • données de virulence qui restent à préciser, mais qui semblent rassurantes (aucune évidence d'une plus grande gravité des cas).
Il est probable qu'Omicron devienne le variant prédominant en Europe courant janvier 2022. Son impact sur les systèmes de santé nationaux dépendra de la capacité de chaque pays à administrer rapidement un rappel vaccinal à ses populations à risque et à maintenir le respect des gestes barrières parmi une population souffrant de plus en plus de « lassitude covidienne ».

Depuis son premier signalement, le 23 novembre 2021, les données anecdotiques et scientifiques sur le variant Omicron n'ont cessé d'affluer dans une frénésie médiatique encore plus intense que celle qui avait suivi l'apparition du variant Delta. Plus que jamais, entre un sujet politique et un sujet sociétal, les flashs d'information prennent des airs de congrès de virologie. Qu'avons-nous appris depuis notre premier article sur ce variant, il y a deux semaines ?

Une transmissibilité plus élevée que celle du variant Delta
Désormais, il ne fait plus trop de doute que le variant Omicron est hautement transmissible.
En Afrique du Sud, le nombre de cas quotidiens est passé d'environ 900 au 20 novembre 2021 à 24 000 au 14 décembre 2021, essentiellement dans la province de Gauteng où Omicron a été identifié pour la première fois.
Au Royaume-Uni, la UK Health Security Agency (Agence britannique de sécurité sanitaire), dans son rapport du 10 décembre 2021, estime qu'Omicron est entre 3,2 et 3,7 fois plus transmissible que Delta. De plus, le risque qu'un cas contact se révèle effectivement infecté semble 2,1 fois plus élevé qu'avec le variant Delta. Omicron est, de fait, devenu majoritaire outre-Manche le 16 décembre 2021. Cependant ces données sont calculées sur le nombre de tests PCR défectifs pour la séquence 69-70 de la protéine Spike et non sur les cas confirmés par séquençage (l'agence estime qu'Omicron représente 80 % des tests défectifs et a ajusté ses calculs en conséquence).
Au Danemark, la prédominance d'Omicron sur Delta est estimée survenir fin décembre 2021. Au 14 décembre 2021, plus de 4 500 cas ont été identifiés, touchant essentiellement les 20-29 ans, dont seulement 310 ont été séquencés.
À cette date, le directeur de l'Organisation mondiale de la santé a déclaré qu'«Omicron se dissémine plus rapidement que les autres variants observés jusqu'ici ».

Des questions qui persistent sur la virulence du variant Omicron
La virulence d'Omicron reste imprécise. Pendant quelques jours, sur la base de données sud-africaines, l'impression générale des experts étaient une virulence moindre. En effet, dans ce pays, la mortalité par nombre de cas n'a jamais été aussi faible en période de vague épidémique (moins d'un décès pour 200 patients), malgré la flambée d'Omicron depuis deux semaines. Mais les autorités sanitaires sud-africaines ont rapidement douché cet enthousiasme, en rappelant que les données de mortalité sont obtenues avec un décalage plus important que celles portant sur le nombre de cas, qu'il était également possible que les décès dus à Omicron surviennent après une durée d'hospitalisation plus longue que celle observée avec le variant Delta et, enfin, que les cas étaient essentiellement identifiés chez des patients jeunes.
Selon l'organisation de santé privée sud-africaine Discovery (voir ici), le risque d'hospitalisation chez les adultes infectés par Omicron (infection suspectée) est réduit de 29 % par rapport à la première vague (due au variant D614G) et, chez les adultes hospitalisés, le risque d'admission en service de soins intensifs est également significativement réduit. À noter, toujours selon Discovery, que le risque d'hospitalisation des patients de moins de 18 ans est, au contraire des adultes, 20 % plus élevé que lors de la première vague.
Un seul décès lié à Omicron a été signalé au Royaume-Uni (et aucun au Danemark), mais, de nouveau, l'essentiel des cas identifiés dans ces deux pays l'ont été chez des patients jeunes.

Un tsunami de données in vitro sur l'immunorésistance d'Omicron
L'essentiel des nouvelles informations concernant Omicron a porté sur sa résistance aux anticorps neutralisants obtenus après infection ou vaccination. Des tests de neutralisation in vitro ont été menés dans de nombreux laboratoires (nous avons choisi de n'évoquer que ceux ayant utilisé le variant Omicron vivant et non des pseudovirus), avec des sérums obtenus chez des personnes convalescentes, vaccinées ou « hyperimmunisées » (COVID-19 + vaccination).

NB : La pertinence de ces résultats in vitro pour prédire la clinique a été récemment renforcée par la publication d'une méta-analyse intéressante sur les liens entre taux d'anticorps circulants et protection clinique.

Pour synthétiser ces résultats, la sensibilité du variant Omicron aux anticorps neutralisants semble réduite d'un facteur de 10 à 40 comparée à celle, respectivement, des variants Delta et D614G (voir par exemple, ici, ici ou encore ici). Ces résultats étaient attendus au vu des mutations observées sur plusieurs classes d'épitopes de la protéine Spike. Selon Cele et al. 2021, cette réduction d'un facteur de 40 par rapport au variant D614G pourrait se traduire par un taux de protection de 22,5 % (IC95 % : 8,5-40,7) pour une double vaccination par un vaccin à ARNm (toutes formes de COVID-19 confondues).

L'ensemble des études de neutralisation semblent converger vers une protection insuffisante de l'immunité post-infectieuse, ce que semble confirmer les premières données de réinfection issues d'Afrique du Sud : le risque de réinfection par Omicron serait 2,39 fois plus élevé (IC95 % : 1,88-3,11) que par Delta. Selon l'organisation de santé privée sud-africaine Discovery, les personnes précédemment infectées par le variant D614G auraient un risque relatif de réinfection par Omicron de 73 %, 60 % pour celles infectées par le variant Bêta et de 40 % pour celles infectées par le variant Delta (soit un risque de réinfection 1,8 fois plus élevé par Omicron que par Delta, en ligne avec l'estimation basse des premières données de réinfection citées précédemment).

La protection conférée par une ou deux doses de vaccins semble également compromise au vu des données obtenues in vitro. En particulier, une double vaccination par VAXZEVRIA (AstraZeneca) ou CoronaVac (Sinovac) ne semble conférer aucune protection contre Omicron. Deux injections de vaccins à ARNm semblent également insuffisantes, en particulier lorsqu'on prend en compte la décroissance des taux d'anticorps avec le temps.

Bonne nouvelle dans ce triste paysage, l'administration d'une 3e dose avec un vaccin à ARNm aboutit à des taux d'anticorps capables de suffisamment neutraliser Omicron, malgré son immunorésistance (voir ici, ici, ici, ici et ici), ainsi qu'à une stimulation significative des acteurs de l'immunité cellulaire. L'immunisation hydride obtenue par la combinaison « épisode de COVID-19 + vaccination » semble encore plus efficace pour protéger contre Omicron. Néanmoins, des infections perthérapeutiques (breakthrough infections) dues à Omicron ont déjà été signalées chez quelques personnes triplement vaccinées, sans gravité.

Deux études (ici et ici) se sont penchées sur la résistance d'Omicron aux anticorps monoclonaux utilisés ou envisagés dans le traitement des formes sévères de COVID-19. Comme prédit par la génomique, la plupart de ces anticorps perdent leurs propriétés neutralisantes face à Omicron. Seuls trois anticorps monoclonaux (sotrovimab des laboratoires GSK/Vir et son ancêtre S309, ainsi que DZIF-10c des laboratoires Boehringer-Ingelheim) semblent préserver leur efficacité.

Les premières données d'efficacité vaccinale en vie réelle
Comment ces données in vitro se traduisent-elles dans la vie réelle ? Les premières informations ont été présentées par une équipe de la UK Health Security Agency (ici et ici), ainsi que par Discovery, l'organisation de santé privée en Afrique du Sud citée précédemment (voir ici).

Selon les données britanniques (obtenues à partir de 581 cas suspects d'Omicron comparés à 56 439 cas de Delta et 130 867 personnes « négatives ») :
  • deux injections de VAXZEVRIA ne confèrent aucune protection contre Omicron (alors qu'elles protégeaient à 76,2 % contre Delta) ;
  • deux injections de COMIRNATY (Pfizer-BioNTech) confèrent une protection qui passe de 88 % (IC95 % : 65,9-95,8) moins de 9 semaines après la deuxième injection à 34-37 % (IC95 % non communiqués) 15 semaines après la 2e injection (protection contre Delta : 63,5 %) ;
  • deux injections de VAXZEVRIA suivies d'un rappel de COMIRNATY confèrent une protection de 71,4 % (41,8-86) à partir de 2 semaines après le rappel (contre 93,8 % contre Delta) ;
  • deux injections de COMIRNATY suivies d'un rappel de COMIRNATY confèrent une protection de 75,5 % (56,1-86,3) à partir de 2 semaines après le rappel (versus 92,6 % contre Delta).
Selon les données sud-africaines (obtenues à partir de 58 000 cas suspects d'Omicron comparés à 211 000 cas de Delta), deux injections de COMIRNATY confèrent une protection de 33 % contre l'ensemble des formes de COVID-19 dues à Omicron (avec donc une diminution de 80 % de la protection conférée contre Delta) et une protection de 70 % contre les formes sévères justifiant une hospitalisation (par rapport à une protection de 93 % contre les formes graves dues au variant Delta). Cette protection contre les formes sévères est maintenue quel que soit l'âge (67 % pour les 60-69 ans, 60 % pour les 70-79 ans) et les différentes comorbidités. Discovery précise que ces données sont tout à fait préliminaires (obtenues sur seulement 2 semaines de cas suspects d'Omicron).

L'étrange cas des données danoises sur la vulnérabilité des personnes vaccinées
La twittosphère covidienne, toujours avide de controverses, a récemment été prise de soubresauts provoqués par des chiffres danois sur la représentation des différents statuts vaccinaux (pas vaccinés, 1 injection, 2 injections, 3 injections) parmi les cas d'Omicron dans ce pays.
Ces données proviennent du tableau 4 du document de suivi quotidien des infections par Omicron publié le 14 décembre 2021 par le Statens Serum Institute (SSI) danois sur 4 251 cas d'Omicron suspectés au Danemark entre le 22 novembre et le 11 décembre 2021.
Selon le SSI, 9 % des cas d'Omicron (384/4 251) ont concerné des personnes ayant reçu 3 injections, 79 % (3 360/4 251) celles ayant eu 2 injections, 2 % (99/4 251) des personnes ayant reçu 1 injection et 10 % (408/4 251) les sujets n'ayant eu aucune injection.
Ces chiffres montrent que les personnes vaccinées représentent la majorité des cas d'Omicron, ce qui a inquiété les esprits (au même titre que le fait que les personnes vaccinées représentent la majorité des patients hospitalisées en France aujourd'hui). Cependant, pour savoir si les vaccinés sont proportionnellement plus touchés que les non vaccinés, il est nécessaire de comparer ces pourcentages à ceux de la vaccination dans la population danoise.
Au Danemark, 23 % des personnes ont reçu 3 injections, 58 % 2 injections, 3 % 1 injection et 16 % aucune (données de l'Autorité de santé danoise [Danish Health Authority] au 14 décembre 2021). Ainsi, en comparant ces pourcentages :
  • 23 % des Danois (ceux ayant reçu 3 injections) ont constitué seulement 9 % des cas d'Omicron, une sous-représentation proportionnelle, qui confirme la protection de 3 doses de vaccin contre Omicron ;
  • 58 % (ceux ayant reçu 2 injections) représentent 79 % des cas d'Omicron, une surreprésentation qui confirme a minima que 2 doses de vaccin ne sont pas suffisantes pour protéger contre Omicron ;
  • 3 % (1 injection) représentent 2 % des cas d'Omicron, montrant qu'une seule injection n'a quasiment aucun effet protecteur ;
  • 16 % (aucune injection) représentent 10 % des cas d'Omicron, ce qui pourrait être interprété comme une paradoxale protection de l'absence de vaccination.
Comment tenter d'expliquer ces chiffres ? Concernant les personnes non vaccinées, proportionnellement moins touchées qu'attendu, on peut penser que ces personnes sont globalement plus prudentes que les personnes vaccinées, donc moins exposées au virus.
Concernant les personnes doublement vaccinées, il est possible que, au contraire des personnes non vaccinées, elles soient moins prudentes dans leurs gestes barrières, se sentant (faussement face à Omicron) sécurisées par leur vaccination (rappelons que la vaste majorité des cas d'Omicron au Danemark concernent les 20-29 ans).
La bonne nouvelle des données danoises est la sous-représentation des personnes triplement vaccinées, ce qui va dans le sens d'un net bénéfice de la 3e injection contre ce nouveau variant.

En conclusion, les données accumulées depuis deux semaines confirment certaines des craintes évoquées lors de la publication du génome du variant Omicron : transmissibilité plus élevée que celle de Delta, immunorésistance capable de rendre insuffisante l'immunité obtenue à la suite d'une infection ou d'une double vaccination. Les données in vitro et cliniques semblent confirmer l'efficacité d'un rappel de vaccination (« 3e dose ») ou d'une immunisation hybride pour protéger contre ce variant. Les données de virulence restent à préciser.
Omicron supplantera-t-il Delta durablement ? Si une prédominance rapide ne semble plus trop faire de doute, les experts ne sont pas unanimes sur la capacité d'Omicron à éliminer définitivement Delta. L'apparition de 3 sous-variants d'Omicron en seulement 2 semaines plaide pour une stabilité toute relative de ce variant.
Trois hypothèses sont actuellement évoquées. Outre le remplacement définitif de Delta, des arguments existent à la fois pour un remplacement transitoire (avec un retour de Delta, plus stable) et pour une co-circulation des deux variants, chacun dans sa niche : pour le variant Omicron, les personnes vaccinées (avantagé par son immunorésistance) ; pour le variant Delta, les personnes non vaccinées (avantagé par sa grande stabilité). La co-circulation pérenne de deux variants n'est pas inédite : depuis les années 1970, deux variants du virus de la grippe Influenza B (B/Victoria et B/Yamagata) co-circulent sans jamais se supplanter.

©vidal.fr

Pour aller plus loin

Les données danoises sur l'évolution des infections par Omicron
Risikovurdering af omikron, Statens Serum Institute, 14 décembre 2021

Les données britanniques sur l'évolution des infections par Omicron
SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England, Technical briefing 31. UK Health Security Agency, 10 décembre 2021

L'évolution du taux de mortalité de la COVID-19 en Afrique du Sud
L'évolution du taux de mortalité de la COVID-19 en Afrique du Sud, Our World in Data.

Les données de Discovery sur la virulence et l'efficacité des vaccins en vie réelle
« Discovery Health, South Africa's largest private health insurance administrator, releases at-scale, real-world analysis of Omicron outbreak based on 211 000 COVID-19 test results in South Africa, including collaboration with the South Africa », 14 décembre 2021

La méta-analyse sur les liens entre taux d'anticorps circulants et protection clinique
Cromer D, Steain M, Reynaldi A et al. Neutralising antibody titres as predictors of protection against SARS-CoV-2 variants and the impact of boosting: a meta-analysis. The Lancet Microbe, 15 novembre 2021

Les premières données sur les réinfections avec Omicron
Pulliam JRC, van Schalkwyk C, Govender N et al. Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the Omicron variant in South Africa. medRxiv, 2 décembre 2021

Les données in vitro sur la résistance d'Omicron aux anticorps neutralisants
Cele S, Jackson L, Khan K et al. SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires ACE2 for infection. medRxiv, 9 décembre 2021

Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y et al. Plasma neutralization properties of the SARS-CoV-2 Omicron variant. medRxiv, 12 décembre 2021

Wilhelm A, Widera M, Grikscheit K et al. Reduced Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Variant by Vaccine Sera and monoclonal antibodies. medRxiv, 7 décembre 2021

Gruell H, Vanshylla K, Tober-Lau P et al. mRNA booster immunization elicits potent neutralizing serum activity against the SARS-CoV-2 Omicron variant. medRxiv, 14 décembre 2021

Rössler A, Riepler L, Bante D et al. SARS-CoV-2 B.1.1.529 variant (Omicron) evades neutralization by sera from vaccinated and convalescent individuals. medRxiv, 8 décembre 2021

Pfizer and BioNTech Provide Update on Omicron Variant, 8 décembre 2021

Andrews N, Stowe J, Kirsebom F et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the Omicron (B.1.1.529) variant of concern. Préprint kHub, 10 décembre 2021

Sur les infections perthérapeutiques dues à Omicron chez des triplement vaccinés
Kuhlmann C, Mayer CK, Claassen M et al. Breakthrough Infections with SARS-CoV-2 Omicron Variant Despite Booster Dose of mRNA Vaccine. SSRN, 10 décembre 2021

Sur la persistence des variants en virologie
Yan L, Neher RA, & Shraiman BI. Phylodynamic theory of persistence, extinction and speciation of rapidly adapting pathogens. eLife, 2019.

Notre article précédent sur le variant Omicron
« Omicron : un variant en marche ? », VIDAL Actus, 2 décembre 2021

Sources : VIDAL

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