EVUSHELD : autorisé en accès précoce en prophylaxie pré-exposition de la COVID-19

Par DAVID PAITRAUD - Date de publication : 14 Décembre 2021
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EVUSHELD est une nouvelle bithérapie à base d'anticorps monoclonaux, le tixagévimab et le cilgavimab, autorisée en accès précoce (AAP) en prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 chez certains patients à très haut risque de forme sévère.
La liaison de deux anticorps monoclonaux thérapeutiques différents à des sites antigéniques distincts de la protéine spike du coronavirus peut conférer une protection synergique contre le SRAS-CoV-2 (illustration).

La liaison de deux anticorps monoclonaux thérapeutiques différents à des sites antigéniques distincts de la protéine spike du coronavirus peut conférer une protection synergique contre le SRAS-CoV-2 (illustration).

 
Résumé
La Haute Autorité de Santé a autorisé l'utilisation en accès précoce d'EVUSHELD, une association d'anticorps monoclonaux à base de tixagévimab et de cilgavimab, en prévention de la COVID-19 dans certaines situations.

Le périmètre d'utilisation de l'autorisation en accès précoce correspond à celui défini par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) :  
  • prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 pour les patients de 18 ans et plus à très haut risque de forme sévère de cette infection, qui sont mal ou pas protégés par la vaccination (faiblement ou non répondeurs à la vaccination, malgré un schéma vaccinal complet) et ceux qui n'y sont pas éligibles. 

À l'appui de sa décision, la HAS a pris en compte les données d'efficacité et de tolérance issues de l'étude PROVENT, qui démontrent l'intérêt de la combinaison EVUSHELD pour réduire les infections symptomatiques COVID-19 post-injection. Sur ce critère, les résultats montrent une efficacité de l'ordre de 80 %. 

Le schéma posologique comporte une dose d'EVUSHELD de 300 mg en intra-musculaire (150 mg de chaque principe actif administrés en deux points d'injection distincts). EVUSHELD présente une durée de vie longue, permettant une protection pendant 6 mois.

Par mesure de précaution, EVUSHELD ne doit pas être utilisé chez des patients ayant au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire.

Une surveillance des patients doit être mise en place pendant et après l'administration, notamment pour prendre en charge une réaction allergique ou identifier un symptôme cardiovasculaire.


Dans un avis du 8 décembre 2021, la Haute Autorité de Santé (HAS) a accordé une autorisation d'accès précoce pré-AMM (cf. Infos pratique VIDAL : Médicaments en accès précoce ou compassionnel) à la spécialité EVUSHELD 150 mg/150 mg solution injectable (tixagévimab et cilgavimab), en prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 pour les patients de 18 ans et plus à très haut risque de forme sévère de la COVID-19 qui sont mal ou pas protégés par la vaccination et ceux qui n'y sont pas éligibles. 

Conformément à la procédure d'autorisation en accès précoce (AAP), l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) avait défini préalablement le périmètre d'utilisation de ce médicament (cf. Encadré 1). 

Encadré 1 - Indications d'EVUSHELD définies par l'ANSM (forte présomption d'efficacité et de sécurité)
Prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 chez les patients adultes de 18 ans et plus :
  • faiblement ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet conformément aux recommandations en vigueur et appartenant à l'un des sous-groupes à très haut risque de forme sévère de COVID-19 tels que définis par l'ANRS-Maladies Infectieuses Émergentes :
    • receveurs de greffes d'organes solides,
    • receveurs d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques,
    • hémopathies lymphoïdes : leucémies lymphoïdes chroniques traitées ou non, lymphomes non hodgkiniens et myélomes sous traitement, y compris les patients receveurs de thérapie cellulaire génique de type CAR-T cell ou d'anticorps thérapeutiques bi-phénotypiques,
    • patients recevant un traitement par anticorps anti-CD20 ou inhibiteurs de BTK ou azathioprine, cyclophosphamide et mycophénolate mofétil,
    • sujets porteurs d'un déficit immunitaire primitif ;
  • OU non éligibles à la vaccination et qui sont à haut risque de forme sévère de COVID-19.
L'association de tixagévimab et de cilgavimab n'est pas destinée à être utilisée comme substitut de la vaccination contre le SARS-CoV-2.
Cette indication est susceptible d'évoluer en fonction de l'état des connaissances scientifiques et du contexte épidémiologique.

Une nouvelle bithérapie à base d'anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux (cf. Encadré 2) sont utilisés pour l'immunisation passive vis-à-vis du SARS-CoV-2 et constituent, aux côtés des vaccins, une option thérapeutique supplémentaire en traitement ou en prévention de la COVID-19. 

EVUSHELD associe deux nouveaux anticorps monoclonaux, le tixagévimab et le cilgavimab, ciblant la protéine S présente à la surface du virus SARS-CoV-2. Ces anticorps préviennent la fixation et l'entrée du virus dans les cellules humaines en bloquant l'interaction avec le récepteur cellulaire ACE2 humain.

Au niveau européen, la spécialité EVUSHELD fait actuellement l'objet d'une évaluation par l'Agence européenne du médicament (EMA), en vue d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle. 

En France, l'ANSM a émis un avis le 3 décembre 2021, dans lequel elle atteste de la forte présomption d'efficacité et de sécurité d'EVUSHELD dans l'indication précitée (cf. Encadré 1). 

 
Comparaison d'EVUSHELD avec RONAPREVE
EVUSHELD et RONAPREVE sont deux bithérapies d'anticorps monoclonaux indiquées dans la stratégie thérapeutique contre la COVID-19 (cf. Encadré 2). 
 
Encadré 2- Autres anticorps monoclonaux actuellement proposés en France (accès précoce ou ATUc) en prévention de la COVID-19
Association casirivimab/imdevimab : RONAPREVE 120 mg/mL solution à diluer pour perfusion intraveineuse (IV) ou solution pour injection sous-cutanée (SC).
RONAPREVE est indiqué en traitement ou en prévention de la COVID-19 (cfFiche ANSM, actualisée le 30 novembre 2021).  
RONAPREVE a obtenu une AMM européenne fin novembre 2021 (cfRCP de RONAPREVE).

Dans l'indication pour laquelle l'ANSM a considéré que l'efficacité et la sécurité d'EVUSHELD était fortement présumée (cf. Encadré 1), il n'existe pas de traitement approprié. Pour rappel, le périmètre d'utilisation de RONAPREVE en prophylaxie pré-exposition de l'infection à SARS-CoV-2 s'adresse aux patients adultes et enfants de 12 ans et plus, n'ayant pas développé, du fait de leur immunodépression, une réponse vaccinale après un schéma vaccinal complet (patients non répondeurs). 
EVUSHELD inclut les patients non répondeurs et les patients faiblement répondeurs. 


Outre leur composition en principes actifs et leurs indications, plusieurs autres différences peuvent être relevées entre ces médicaments :
  • leur place dans la stratégie thérapeutique : en prophylaxie pré-exposition pour EVUSHELD et, pour RONAPREVE, en traitement curatif, en prophylaxie pré-exposition et en prophylaxie post-exposition ; 
  • leur schéma posologique en prophylaxie pré-exposition : une dose unique pour EVUSHELD (tous les 6 mois), et une administration répétée toutes les 4 semaines pour RONAPREVE ; 
  • leur voie d'injection : voie intra-musculaire (IM) pour EVUSHELD, et voie IV ou SC pour RONAPREVE (selon l'indication) ;
  • l'âge des patients : uniquement chez l'adulte pour EVUSHELD, dès l'âge de 12 ans pour RONAPREVE.

EVUSHELD : efficacité sur la réduction des infections symptomatiques COVID-19
L'efficacité et la tolérance d'EVUSHELD ont été évaluées dans l'étude de phase III PROVENT, multicentrique (dont 10 centres français), randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo.
Les patients inclus étaient des adultes, candidats à une immunisation passive avec des anticorps, et sans antécédents d'infection par le SARS-CoV-2, ni de vaccination à l'inclusion.


Le critère de jugement principal était l'incidence des cas d'infections symptomatiques au SARS-CoV-2 virologiquement confirmées (test RT-PCR nasopharyngé positif), survenant après l'injection et avant le jour 183 suivant l'injection du traitement à l'étude.

Les résultats de l'étude PROVENT montrent une réduction de l'incidence des cas d'infections symptomatiques au SARS-CoV-2 d'environ 80 % dans le groupe EVUSHELD, avec une protection d'au moins 6 mois après l'administration d'une dose unique (300 mg, correspondant à 150 mg de tixagévimab et 150 mg de cilgavimab) :
  • incidence de cas symptomatiques de 0,2 % (8/ 3 341) dans le groupe EVUSHELD versus 1,0 % (17/ 1 731) dans le groupe placebo ;
  • soit une réduction relative du risque de 76,73 % ; IC95 % : [46,05 ; 89,96] ; p < 0,001 par rapport au placebo (cf. Tableau I).

Tableau I. Principaux résultats de l'étude PROVENT (population ITT)
[source : HAS - EVUSHELD 150 mg/150 mg solution injectable - Demande d'accès précoce - décembre 2021]
 
Malgré ces résultats positifs, la HAS regrette, dans son avis du 8 décembre 2021 :
  • l'absence de démonstration de l'impact de ce traitement sur la réduction des formes sévères ou critiques et sur le taux de passage aux urgences liés à la COVID-19 ;
  • l'absence de données cliniques sur le variant Delta bien que les données in vitro suggèrent une activité conservée de l'association tixagévimab/cilgavimab vis-à-vis des variants circulants préoccupants (l'étude n'a pas été réalisée dans le contexte épidémiologique actuel).

Un profil de tolérance satisfaisant, mais...
L'incidence des événements indésirables (EI) considérés comme liés au traitement, et des EI graves a été comparable entre les groupes EVUSHELD et placebo, avec respectivement :
  • pour les premiers : 8,3 % (286/3461) versus 6,7 % (116/1736) ;
  • pour les EI graves : 1,4 % (50/3461) versus 1,3 % (23/1736). 

Les EI les plus fréquemment rapportés ont été :
  • les céphalées (5,7 % versus 5,4 %),
  • la fatigue (3,9 % versus 3,2 %),
  • la toux (2,6 % versus 2,5 %).

...une prudence recommandée chez les patients à risque cardiovasculaires
Des EI cardiaques (évènements cardiovasculaires et/ou thromboemboliques, notamment infarctus du myocarde) ont été rapportés lors des essais cliniques. 
Prenant en compte ce risque cardiovasculaire, l'ANSM recommande de ne pas administrer EVUSHELD en prophylaxie préexposition aux personnes ayant au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (dyslipidémie, diabète, obésité, hypertension, tabagisme, âge avancé, etc.).


EVUSHELD en pratique 
EDIT du 20 décembre 2021DGS-URGENT n° 2021_129 : Mise à disposition de la bithérapie d'anticorps monoclonaux des laboratoires AstraZeneca EVUSHELD : éligibilité, prescription, administration /FIN EDIT

EVUSHELD doit être administré et supervisé par un professionnel de santé qualifié. Le traitement doit être administré dans des conditions permettant de prendre en charge une réaction allergique.

EVUSHELD est conditionné par boîte de 2 flacons contenant 150 mg de principe actif (1,5 mL) : 
  • 1 flacon de tixagévimab solution injectable (opercule du flacon de couleur gris foncé) ;
  • 1 flacon de cilgavimab solution injectable (opercule du flacon de couleur blanche). 
NB. Chaque flacon contient un sur-remplissage pour permettre de prélever précisément le volume à injecter, soit 1,5 mL. 

Schéma posologique : dose unique de 300 mg (150 mg + 150 mg)
La posologie recommandée est de 300 mg de l'association d'anticorps monoclonaux en dose unique (tous les 6 mois si exposition à risque) :  
  • 150 mg de tixagévimab (1,5 mL),
  • 150 mg de cilgavimab (1,5 mL).
Chaque solution est administrée consécutivement en 2 points d'injection distincts, par voie intramusculaire (de préférence, le muscle glutéal).

Données pharmacocinétiques : une protection longue
L'efficacité est obtenue 14 jours après l'administration. 
La durée de protection après l'administration prophylactique d'une dose unique de 300 mg est estimée à au moins 6 mois.

Surveillance après injection

Après l'injection, les patients doivent être surveillés cliniquement pendant au moins 30 minutes.

Restrictions d'utilisation chez les patients à risque cardiovasculaire

Conformément aux restrictions préconisées par l'ANSM, la HAS recommande de ne pas utiliser EVUSHELD dans le cadre de l'accès précoce, en prophylaxie pré-exposition, chez les patients ayant au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire :
  • dyslipidémie, diabète, obésité, hypertension, tabagisme, âge avancé, etc.
Les patients traités et les professionnels de santé concernés doivent être attentifs à l'apparition d'un symptôme cardiovasculaire afin d'organiser une prise en charge rapide, si nécessaire. 

Une mise à disposition en ville ? 
Les médicaments bénéficiant d'un accès précoce ne sont pas disponibles à la dispensation en pharmacie d'officine, à l'exception des antiviraux par voie orale dirigés contre l'infection COVID-19 (arrêté du 22 novembre 2021 - texte 14).

Dans son avis du 8 décembre 2021, la HAS sous-entend la possibilité de mettre EVUSHELD à disposition en ville, du fait de son schéma posologique adapté à un usage en ambulatoire (administration en IM tous les 6 mois). Cette proposition permettrait de simplifier l'accès des patients à risque à la prévention par anticorps monoclonaux.


Pour aller plus loin
Communiqué de presse - COVID-19 : deux nouveaux traitements évalués par la HAS (HAS, 10 décembre 2021)
Demande d'autorisation d'accès précoce pour EVUSHELD (tixagévimab-cilgavimab) (HAS, 8 décembre 2021)

EDIT du 20 décembre 2021
Fiche Accès précoce d'EVUSHELD, comportant le protocole d'utilisation thérapeutique (PTU) et de recueil de données, le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) et l'avis de l'ANSM dans le cadre de la demande d'AAP - ANSM, 14 décembre 2021 

DGS-URGENT n° 2021_129 : Mise à disposition de la bithérapie d'anticorps monoclonaux des laboratoires AstraZeneca EVUSHELD (éligibilité, prescription, administration) - DGS, 15 décembre 2021
/ FIN EDIT

 

Sources : HAS (Haute Autorité de santé) , ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament)

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