Vaccins contre la COVID-19 : la troisième dose, pourquoi, pour qui ?

Par Stéphane KORSIA-MEFFRE - Date de publication : 23 septembre 2021
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Sur quelles données se sont appuyées les autorités sanitaires pour recommander une dose de rappel (3e  dose) des vaccins contre la COVID-19 chez certaines personnes ? Le point sur les informations disponibles.
Quelles sont les données justifiant une dose de rappel contre la COVID-19 chez certaines personnes ? (illustration).

Quelles sont les données justifiant une dose de rappel contre la COVID-19 chez certaines personnes ? (illustration).


Résumé :
Diverses analyses de l'évolution dans le temps de la protection accordée par les vaccins contre la COVID-19 ont montré une augmentation du risque d'infection par SARS-CoV-2 (mais pas du risque de forme sévère) au-delà de 6 mois suivant la primovaccination complète, en particulier chez les personnes de plus 65 ans et celles à risque de forme grave (comorbidités).

La Haute Autorité de santé a publié, fin août 2021, un avis recommandant un rappel avec un vaccin à ARNm contre la COVID-19 (3e dose) chez les personnes de plus de 65 ans, celles à haut risque de forme sévère, et les professionnels de santé, au moins 6 mois après la primovaccination complète.

Le 17 septembre 2021, le Comité consultatif sur les vaccins et produits biologiques apparentés de la Food and Drug Administration américaine a rendu un avis similaire lors d'une demande d'extension d'autorisation de commercialisation pour le vaccin COMIRNATY (Pfizer-BioNTech). Ces avis reposent sur l'analyse de données immunologiques et observationnelles, mais aucune donnée issue d'essais randomisés n'a été présentée par Pfizer-BioNTech.

L'administration d'une 3e dose au moins 6 mois après la primovaccination complète augmente fortement la capacité neutralisante du sérum, y compris contre les variants les plus récents. De plus, ce rappel semble se traduire par une diminution significative du risque d'infection toutes formes confondues, en particulier chez les plus de 60 ans et les personnes vulnérables. Néanmoins, la protection supplémentaire est considérablement plus marquée contre les formes légères à modérées que contre les formes graves pour lesquelles la protection initiale semble suffisante.


Le 17 septembre 2021, le Comité consultatif sur les vaccins et produits biologiques apparentés (Vaccine and Related Biological Products Advisory Committee) de la Food and Drug Administration (FDA) américaine a rendu un avis unanimement positif sur l'intérêt d'une 3e dose de rappel du vaccin COMIRNATY 6 mois après les deux premières injections, chez les personnes de plus de 65 ans, celles à risque de forme grave quel que soit leur âge et chez les professionnels de santé. Cet avis fait suite au dépôt d'un dossier sur le sujet par Pfizer et BioNTech qui proposait un rappel systématique pour les sujets âgés de 16 ans et plus.

Les conclusions de cet avis sont parfaitement alignées avec les recommandations publiées par la Haute Autorité de santé (HAS) le 24 août 2021 : rappel recommandé uniquement chez les personnes de plus de 65 ans, celles à haut risque de forme grave de COVID-19 (du fait de comorbidités) et chez les professionnels de santé, au moins 6 mois après la date de la primovaccination complète. Ce rappel doit être effectué avec un vaccin à ARNm (pour la FDA, le choix se limite pour l'instant au vaccin COMIRNATY ; Moderna a fait une demande similaire pour un rappel de SPIKEVAX à demi-dose).

Sur quelles données se sont appuyées ces deux agences pour leurs avis ? Nous vous proposons une synthèse critique des données immunologiques et observationnelles qui les ont motivées.

Les données observationnelles en population générale, source de biais importants
En préambule de cet article, il est important de rappeler, comme le font d'anciens experts de la FDA dans un « Point de vue » sur la 3e dose publié dans le Lancet, que les informations obtenues en analysant des bases de données publiques sont fréquemment entachées de biais, en particulier du redoutable biais de collision  (collider bias), par exemple en fondant ces analyses uniquement sur des données de dépistage spontané (les personnes demandant un test de dépistage ne sont pas représentatives de l'ensemble des personnes vaccinées/non vaccinées).
À titre d'autre exemple de biais, on peut évoquer le fait que les personnes vaccinées présentant des symptômes légers sont probablement moins enclines à faire un test de dépistage que, à symptômes identiques, les personnes non vaccinées, les premières se sentant protégées par la vaccination. Ce biais va sous-évaluer, chez les patients vaccinés, l'incidence de l'infection, mais surévaluer sa gravité (les cas modérés à sévères ayant davantage recours au dépistage). 

Pour illustrer les difficultés liées aux données observationnelles, les auteurs du Lancet rappellent que l'analyse de ces chiffres en Israël montre, paradoxalement, que la protection vaccinale contre les formes sévères semble meilleure chez les personnes vaccinées en janvier ou avril que chez celles vaccinées en février ou mars… sans qu'il soit possible d'expliquer ces différences.

Pour toutes ces raisons, il serait idéalement préférable de s'appuyer sur des données obtenues dans des essais randomisés pour évaluer la diminution de la protection vaccinale et, a fortiori, l'intérêt de la 3e dose. À défaut, les analyses observationnelles doivent adopter une méthodologie destinée à réduire au mieux leurs biais (par exemple, un ajustement pour les variables de confusion et/ou une étude de cas-témoins avec tests, voir ci-dessous).

L'immunité vaccinale diminue-t-elle vraiment avec le temps ?
Après un épisode infectieux ou une vaccination, il est habituel que les taux sanguins d'anticorps neutralisants (AcN) diminuent avec le temps. La COVID-19 ne fait pas exception à la règle : par exemple, les taux d'AcN élicités par SPIKEVAX (Moderna) diminuent significativement dans les 6 mois suivant la vaccination (p < 0,00001). Néanmoins, l'immunité ne repose pas seulement sur les anticorps neutralisants. La question se pose donc de savoir si cette diminution des taux d'AcN se traduit par une perte de protection clinique.

Dans le suivi de l'étude C4591001 (l'étude de phase III ayant abouti à la mise sur le marché de COMIRNATY), le taux de protection contre les formes légères à modérées est passé de 96,2 % (IC95 % : 93,3-98,1) moins de 2 mois après la 2e injection (D2) à 90,1 % (86,6-92,9) entre 2 et 4 mois post-D2, puis à 83,7 % (74,7-89,9) au-delà de 4 mois après D2. Une analyse de cette étude par la FDA a également montré que l'incidence des infections perthérapeutiques (breakthrough infections) est significativement plus élevée chez les personnes ayant reçu leur D2 depuis plus de 8 mois, comparée à celle des patients ayant reçu leur D2 depuis moins de 4 mois.
Néanmoins, il ne semble pas que cette perte de protection contre l'infection se traduise par une perte de protection contre les formes justifiant une hospitalisation, quel que soit le variant considéré (voir, par exemple, les données de Kaiser Permanente Southern California ou celles de Public Health England détaillées ci-après).

Qui sont les personnes les plus à risque de perte d'immunité vaccinale ?
Les données britanniques sur l'évolution de la protection vaccinale dans le temps, publiées récemment par Public Health England, confirment cette tendance. Les auteurs de ce préprint ont comparé l'incidence de la COVID-19 (560 000 cas de variant Alpha, 894 000 cas de variant Delta, 21 000 hospitalisations, 4 500 décès) chez 1,5 million de personnes vaccinées (essentiellement par VAXZEVRIA et COMIRNATY) contre 3,7 millions de non vaccinées. Il s'agit là d'une étude cas-témoins avec tests (test-negative case-control design), un dispositif méthodologique destiné à minimiser les biais de recrutement.

Dans cette étude, 20 semaines et plus après la D2 :
  • le taux de protection contre l'infection (toutes formes confondues) avait significativement diminué : 47,3 % (IC95% : 45,0-49,6) pour VAXZEVRIA et 69,7 % (68,7-70,5) pour COMIRNATY (à comparer aux taux de protection des essais de phase III) ;
  • cette diminution n'était pas perceptible lorsque seules les hospitalisations étaient comptabilisées : 77 % (70,3-82,3) pour VAXZEVRIA et 92,7 % (90,3-94,6) pour COMIRNATY ;
  • la protection contre les décès était également préservée : 78,7 % (52,7-90,4) pour VAXZEVRIA et 90,4 % (85,1-93,8) pour COMIRNATY.
(Rappel : au Royaume-Uni, les personnes vaccinées par VAXZEVRIA sont significativement plus âgées que celles vaccinées par COMIRNATY.)
Dans ces données britanniques, la diminution de la protection vaccinale était surtout observée chez les sujets âgés de plus de 65 ans (versus les 40-64 ans) et chez ceux ayant des comorbidités (quel que soit l'âge).

En résumé, la diminution de la protection vaccinale avec le temps semble réelle pour l'infection toutes formes confondues à partir du 6e mois après la 2e  injection, mais ne semble pas avoir d'impact sur le risque d'hospitalisation ou de décès (dans la limite du recul disponible, soit environ 10 mois pour l'étude C4591001). Cette perte de protection est plus sensible chez les personnes âgées de plus de 65 ans et chez celles ayant des comorbidités à risque élevé de forme grave de COVID-19.

Quels effets de la 3e dose sur les anticorps neutralisants ?
Le document soumis par Pfizer et BioNTech à la FDA à propos de la 3e dose fait la part belle aux données immunologiques (une seule page de ce document aborde les données de vie réelle obtenues en Israël). Elles ont pour la plupart été obtenues à partir d'un sous-groupe de l'étude C4591001 (une 3e dose administrée à 11 patients âgés de 18 à 55 ans et 12 âgés de 65 à 85 ans, ayant reçu leur D2 environ 8 mois auparavant). Les résultats de cette étude ont
récemment été publiés dans le New England Journal of Medicine.

Cette étude a suivi, après l'administration d'une 3e dose de COMIRNATY, les taux d'anticorps neutralisants dirigés contre le variant historique (D614G), le variant Bêta (« sud-africain ») et une chimère de D614G recombiné avec la protéine S du variant Delta. Comparée à celle obtenue un mois après la D2, l'activité neutralisante du sérum des patients a été, un mois après la D3 :
  • multipliée par 5 (18-55 ans) à 7 (65-85 ans) contre D614G ;
  • par 15 (18-55 ans) à 20 (65-85 ans) contre Bêta ;
  • par 5 (18-55 ans) à 12 (65-85) contre la chimère Delta
Les effets indésirables survenus après la D3 ont été similaires à ceux constatés après la D2.

Ces résultats montrent clairement que la 3e dose augmente significativement l'activité neutralisante du sérum par rapport à celle obtenue après la 2e dose, y compris pour les variants les plus récents. La décision du Comité consultatif de la FDA de recommander une 3e dose de COMIRNATY chez les plus de 65 ans et les patients fragiles repose pour beaucoup sur ces données immunologiques encourageantes.

Concernant le vaccin SPIKEVAX (Moderna), des données immunologiques ont été publiées après une 3e dose de SPIKEVAX, mais aussi après une 3e dose de vaccin Moderna actualisé pour le variant Bêta, ou en mélangeant ce dernier avec SPIKEVAX. Un mois après une D3 de SPIKEVAX, la capacité neutralisante du sérum (comparée à celle observée un mois après la D2) est multipliée :
  • par 3,8 contre le variant D614G ;
  • par 32 contre le variant Bêta ;
  • par 44 contre le variant Gamma ;
  • par 42 contre le variant Delta.
La meilleure réponse immunologique a été obtenue avec une D3 de mRNA-1273.211, le mélange de SPIKEVAX et d'un vaccin actualisé pour le variant Bêta (mRNA1273.351).

Quels effets de la 3e dose sur le risque d'infection et d'hospitalisation ?
À ce jour, il n'existe aucune donnée sur cette question issue d'un essai randomisé. Les seules informations disponibles sont issues de l'analyse des données globales israéliennes (les seules brièvement présentées à la FDA) et de celles, plus réduites, concernant les patients de l'organisation de soins israélienne Maccabi Healthcare Services. Elles ont été publiées récemment dans le New England Journal of Medicine.

 
Concernant les données globales israéliennes (1,14 million de personnes de 60 ans et plus, au moins 5 mois après la D2, données recueillies au moins 12 jours après la D3 de COMIRNATY), leur analyse est compliquée par le fait que les mêmes patients peuvent se retrouver à la fois dans le groupe boosté et le groupe non boosté (en ayant reçu leur 3e dose au cours de l'étude). Pour contrevenir à cette limite, les auteurs ont eu recours à une analyse non pas par individu (boosté contre non boosté), mais par patient-jour à risque (10,6 millions patients-jour dans le groupe boosté et 5,2 millions patients-jour dans le groupe non boosté).

Au moins 12 jours après la D3, le taux d'infection, toutes formes confondues, était réduit d'un facteur 11,3 (IC95 % : 10,4-12,3) dans le groupe boosté (11,4 dans les documents FDA à partir des mêmes données). Le taux de formes graves était réduit d'un facteur 19,5 (IC95 % : 12,9-29,5 ; 15,5 dans les documents de la FDA). De nouveau, les effets indésirables survenus après la D3 ont été similaires à ceux post-D2.

Selon les auteurs de cette analyse, la 3e dose évite 86,6 infections toutes formes confondues pour 100 000 patients la recevant, et évite 7,5 formes sévères, toujours pour 100 000 patients. La protection supplémentaire accordée par la 3e dose est donc considérablement plus marquée contre les formes légères à modérées que contre les formes sévères.

Concernant les données des Maccabi Health Services (154 000 patients de plus de 40 ans, donc plus jeunes que dans l'analyse globale, 33 000 ayant reçu une 3e dose de COMIRNATY), deux méthodes d'analyse ont été comparées : cas témoins avec tests (CTT) et cas-témoins avec témoins appariés (CTTA, matched controls, au moins 5 témoins par cas positif). Seules les infections toutes formes confondues ont été analysées.

Entre 7 et 13 jours après la D3, la réduction du risque d'infection se situait entre 48 % (CTT, IC95 % : 42-54) et 53 % (CTTA, IC95 % : 48-58).
Entre 14 et 20 jours après la D3, cette réduction variait de 79 % (CTT, IC95 % : 72-84) à 70 % (CTTA, IC95 % : 62-76).
Ces résultats sont inférieurs à ceux de l'analyse globale sur les plus de 60 ans (91 % de réduction du risque toutes formes confondues), probablement du fait de l'âge moyen plus bas dans les données Maccabi.

En conclusion de ces analyses en vie réelle, il semble que la 3e dose soit davantage bénéfique chez les personnes de plus de 60 ans et qu'elle réduise davantage le risque de formes légères à modérées que celui de formes sévères (qui varie peu avec le délai depuis la D2), en ligne avec les données sur la diminution de l'immunité vaccinale avec le temps.

En conclusion, les données disponibles actuellement sur l'évolution de l'immunité vaccinale après 2 doses et sur les effets d'une 3e dose de vaccin à ARNm (surtout COMIRNATY) semblent montrer que :
  • la baisse de l'immunité humorale observée plus de 6 mois après la D2 se traduit par une plus grande sensibilité à l'infection par le variant Delta, mais sans augmenter le risque de forme sévère, d'hospitalisation ou de décès (sauf peut-être chez les personnes hautement vulnérables) ;
  • l'administration d'une 3e dose au moins 6 mois après la D2 augmente fortement la capacité neutralisante du sérum, y compris contre les variants les plus récents. L'administration d'une 3e dose actualisée pour ces variants semble être encore plus efficace pour améliorer l'immunité humorale (données Moderna) ;
  • l'administration de cette 3e dose semble se traduire par une diminution significative du risque d'infection toutes formes confondues, en particulier chez les plus de 60 ans et les personnes vulnérables. Néanmoins, la protection supplémentaire accordée par la 3e dose est considérablement plus marquée contre les formes légères à modérées que contre les formes graves (où la protection initiale semble suffisante après 2 injections).
Les recommandations du Comité consultatif de la FDA et de la Haute Autorité de santé sont en ligne avec ces conclusions, en mettant en avant les bénéfices de la 3e dose chez les personnes pour lesquelles toute infection par SARS-CoV-2 est à risque plus élevé de forme sévère, même si l'efficacité des 2 premières doses contre ces formes semble préservée au-delà de 6 mois post-D2.
À ce jour, aucune donnée probante n'existe sur l'intérêt d'une 3e dose chez les personnes de moins de 60 ou 65 ans (hors vulnérabilité particulière), ni sur les effets de cette 3e dose sur la contagiosité des personnes l'ayant reçue et souffrant d'une infection perthérapeutique. Autre inconnue qui demeure : la durée du bénéfice immunologique apporté par cette 3e dose.

©vidal.fr

Pour aller plus loin

Les conclusions du Comité consultatif de la FDA
F.D.A. Advisory Panel Recommends Pfizer Boosters for Older People and Others at High Risk, The New York Times, 17 septembre 2021

L'avis de la Haute Autorité de santé sur le rappel vaccinal
Avis n° 2021.0061/AC/SEESP du 23 août 2021 du collège de la HAS relatif à la définition des populations à cibler par la campagne de rappel vaccinal chez les personnes ayant eu une primovaccination complète contre la Covid-19, Haute autorité de santé, 24 août 2021

Le document soumis à la FDA par Pfizer-BioNTech
COMIRNATY - Evaluation of a Booster Dose (Third Dose), Vaccines and related biological products Advisory Committee, Pfizer BioNTech, 17 septembre 2021

L'analyse de la FDA du document soumis par Pfizer-BioNTech
Application for licensure of a booster dose for COMIRNATY (COVID-19 Vaccine, mRNA), FDA Briefing Document, 17 septembre 2021

Le point de vue critique publié dans le Lancet
Krause PR, Fleming TR, Peto R et al. Considerations in boosting COVID-19 vaccine immune responses. The Lancet, 13 septembre 2021

Sur le biais de collision
Lee H, Aronson JK, Nunan D. Collider bias. Catalogue Of Bias, université d'Oxford, 2019

Une revue sur la méthodologie des cas-témoins avec tests
Chua H, Feng S, Lewnard JA et al. The use of test-negative controls to monitor vaccine effectiveness: a systematic review of methodology. Epidemiology. 2020 Jan; 31(1): 43-64

L'actualisation des résultats de l'étude C4591001
Thomas SJ, Moreira ED, Kitchin N et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine through 6 Months. N Eng J Med, 15 septembre 2021

Les données britanniques sur la diminution de la protection vaccinale avec le temps
Andrews N, Tessier E, Stowe J et al. Vaccine effectiveness and duration of protection of Comirnaty, Vaxzevria and Spikevax against mild and severe COVID-19 in the UK. Préprint, Public Health England, 17 septembre 2021

Les données Kaiser Permanente sur l'évolution de la protection vaccinale avec le temps
Tenforde MW, Self WH, Naioti EA et al. Sustained Effectiveness of Pfizer-BioNTech and Moderna Vaccines Against COVID-19 Associated Hospitalizations Among Adults — United States, March–July 2021. Morb Mortal Wkly Rep 2021;70

Les données immunologiques du rappel dans l'étude C4591001
Falsey AR, Frenck RW, Walsh EE at al. SARS-CoV-2 Neutralization with BNT162b2 Vaccine Dose 3. N Eng J Med, 15 septembre 2021

Les données immunologiques sur les rappels des vaccins Moderna
Choi A, Koch M, Wu K et al. Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 variant mRNA vaccine boosters in healthy adults: an interim analysis. Nature Medicine, 15 septembre 2021

Le communiqué de presse de Moderna sur les rappels avec ses vaccins
Moderna Announces Submission of Initial Data to U.S. FDA for Its COVID-19 Vaccine Booster, Communiqué de presse, Moderna, 1er septembre 2021

Les données observationnelles globales israéliennes
Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M et al. Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. N.Eng.J.Med, 15 septembre 2021

Les données observationnelles issues des Maccabi Health Services
Patalon T, Gazit S, Pitzer VE et al. Short Term Reduction in the Odds of Testing Positive for SARS-CoV-2; a Comparison Between Two Doses and Three doses of the BNT162b2 Vaccine. medRxiv, 29 août 2021

Sources : VIDAL

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