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En ciblant le facteur Willebrand, CABLIVI prévient l'agrégation plaquettaire observée dans les épisodes de PTTa (illustration).
Résumé :
CABLIVI 10 mg poudre et solvant pour solution injectable est un médicament hospitalier, indiqué dans le traitement des patients adultes et adolescents de plus de 12 ans et de plus de 40 kg présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa).
Le principe actif de CABLIVI, le caplacizumab, est un nanobody bivalent humanisé qui cible le facteur Willebrand et prévient l'agrégation plaquettaire observée dans les épisodes de PTTa.
Cet antithrombotique est administré conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs, qui constituent le traitement standard. La première injection se fait par voie intraveineuse (IV). La voie sous-cutanée (SC) est utilisée pour les injections suivantes.
CABLIVI se présente en poudre à reconstituer. Le solvant de reconstitution (eau pour préparation injectable) est fourni et présenté dans une seringue préremplie. Cette seringue doit être utilisée pour l'injection.
CABLIVI est soumis à prescription hospitalière. Il est agréé aux collectivités et peut être rétrocédé aux patients ambulatoires. La prise en charge se limite aux patients adultes (à la date du 20 septembre 2021).
La spécialité antithrombotique CABLIVI 10 mg poudre et solvant pour solution injectable (caplacizumab) est indiquée dans le traitement des patients adultes et adolescents de plus de 12 ans et de plus de 40 kg présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs (cf. Encadré 1).CABLIVI 10 mg poudre et solvant pour solution injectable est un médicament hospitalier, indiqué dans le traitement des patients adultes et adolescents de plus de 12 ans et de plus de 40 kg présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa).
Le principe actif de CABLIVI, le caplacizumab, est un nanobody bivalent humanisé qui cible le facteur Willebrand et prévient l'agrégation plaquettaire observée dans les épisodes de PTTa.
Cet antithrombotique est administré conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs, qui constituent le traitement standard. La première injection se fait par voie intraveineuse (IV). La voie sous-cutanée (SC) est utilisée pour les injections suivantes.
CABLIVI se présente en poudre à reconstituer. Le solvant de reconstitution (eau pour préparation injectable) est fourni et présenté dans une seringue préremplie. Cette seringue doit être utilisée pour l'injection.
CABLIVI est soumis à prescription hospitalière. Il est agréé aux collectivités et peut être rétrocédé aux patients ambulatoires. La prise en charge se limite aux patients adultes (à la date du 20 septembre 2021).
CABLIVI est le premier médicament indiqué dans cette maladie.
Encadré 1 - Le PTTa en synthèse (extrait de l'avis de la Commission de la transparence sur CABLIVI du 20 février 2019)
| Le PTTa est une forme de microangiopathie thrombotique caractérisée par la formation spontanée de microthrombi de plaquettes et de multimères du facteur Willebrand (FW) en rapport avec un déficit sévère d'activité ADAMTS13, protéase spécifique de clivage du FW. Chez l'adulte, le déficit en ADAMTS13 est le plus souvent acquis suite à l'apparition d'auto-anticorps anti-ADAMTS13. Les conséquences du déficit en ADAMTS13 sont une thrombopénie périphérique, une anémie hémolytique mécanique, des ischémies tissulaires et des dysfonctionnements organiques, affectant principalement le cerveau, le cœur et le rein. |
Le PPTa étant une maladie rare, CABLIVI a le statut de médicament orphelin. Avant sa commercialisation, CABLIVI a été disponible dès 2018 en France via le statut d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU).
Depuis cet été, il est agréé aux collectivités (Journal officiel du 12 août 2021 - texte 38) et rétrocédable aux patients ambulatoires (Journal officiel du 6 septembre 2019 - texte 22).
CABLIVI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.
À propos du caplacizumab
Le caplacizumab est un nanobody bivalent humanisé. Un nanobody est une protéine dérivée des immunoglobulines de Camelidae possédant une forte homologie de séquence avec les domaines de régions variables des chaînes lourdes d'immunoglobulines humaines.
Le caplacizumab est capable de cibler le facteur Willebrand ; ce mode d'action prévient l'agrégation plaquettaire au facteur Willebrand y compris de haut poids moléculaire, caractéristique du PTTa (cf. Encadré 1).
La Commission de la Transparence (CT) a examiné la demande de prise en charge de CABLIVI en 2019 (avis du 20 février 2019) sur la base des résultats de deux études de supériorité, randomisées, contrôlées, versus placebo :
- l'étude de phase II (TITAN - ALX-0681-2.1) [1, 2],
- l'étude de phase III HERCULES (ALX0681-C301) [3].
Ces études ont comparé CABLIVI en association au traitement standard recommandé (échanges plasmatiques [EP)] + immunosuppresseurs) au placebo en association au traitement standard recommandé. Dans les deux études, la supériorité de CABLIVI a été démontrée versus placebo (cf. Encadré 2 et Encadré 3), en termes de réduction du temps de réponse plaquettaire.
Les séances d'échanges plasmatiques représentent le seul traitement efficace de l'épisode de PTTa, et constituent le traitement de référence, en association aux immunosuppresseurs (corticoïdes ± rituximab utilisé hors AMM).
Ce traitement standard est par conséquent le comparateur cliniquement pertinent pour évaluer l'efficacité de CABLIVI.
Encadré 2 - Efficacité de CABLIVI : résultats de l'étude TITAN
| Une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire* (critère de jugement principal) a été observée en faveur du groupe caplacizumab par rapport au groupe placebo durant la période de traitement (HR = 2,20 [1,278 ; 3,778], p = 0,005). Le temps médian de la réponse plaquettaire a été de 2,97 jours, IC95 % [2,74 ; 3,65] dans le groupe caplacizumab, versus 4,79 jours IC95 % [3,51 ; 5,94] dans le groupe placebo. *défini par une normalisation du taux de plaquettes > 150 G/L confirmée 48 heures après une nouvelle mesure confirmant ce taux et avec un taux de lactate déshydrogénase < 2 LSN (réponse plaquettaire confirmée). |
Encadré 3 - Efficacité de CABLIVI : résultats de l'étude HERCULES
| Une réduction statistiquement significative du temps de réponse plaquettaire* (critère de jugement principal) a été observée en faveur du groupe caplacizumab par rapport au groupe placebo durant la période en double aveugle (HR = 1,55 [1,095 ; 2,195] ; p = 0,0099). La médiane a été de 2,69 jours IC95 % [1,89 ; 2,83] versus 2,88 jours IC95 % [2,68 ; 3,56] dans le groupe placebo, soit une différence de 4 heures 30 minutes, jugée modeste par la CT. *défini par une normalisation du taux de plaquettes > 150 G/L, avec arrêt des EP quotidiens dans les 5 jours. |
Le profil de tolérance de CABLIVI, évalué au cours de l'étude HERCULES, apparaît acceptable, avec cependant un recul d'utilisation limité à 65 jours (durée de l'étude de phase III) ; il est caractérisé par des épistaxis, un saignement gingival, une contusion, une hématurie.
Sur la base des données disponibles au moment de cette évaluation, la CT a attribué à CABLIVI :
- un service médical rendu (SMR) important uniquement dans l'indication chez le patient adulte,
- une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au traitement standard de l'épisode de PTTa.
CABLIVI a obtenu une extension d'indication chez l'enfant et l'adolescent à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kg en 2020 ; cette extension d'indication n'a pas été examinée par la CT en vue de sa prise en charge, à la date du 20 septembre 2021.
CABLIVI en pratique : un schéma d'administration évolutif
CABLIVI s'administre conjointement au traitement standard (échanges plasmatiques et traitement par immunosuppresseurs).
Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients présentant une microangiopathie thrombotique.
La première injection de CABLIVI est réalisée par voie intraveineuse (IV) ; la voie sous-cutanée (SC) est utilisée pour les injections suivantes :
- première dose : 10 mg de caplacizumab en IV avant échange plasmatique ;
- doses suivantes :
- 10 mg de caplacizumab en injection SC dans l'abdomen, à la fin de chaque échange plasmatique pendant toute la durée du traitement quotidien par échange plasmatique,
- puis injection SC quotidienne de 10 mg de caplacizumab pendant 30 jours après l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique. Cette période peut être prolongée si la maladie est encore active. Dans le programme de développement clinique, le caplacizumab a été administré quotidiennement pendant une durée maximale de 65 jours.
De la poudre et du solvant : préparation de CABLIVI
CABLIVI se présente en flacon de poudre fourni avec une seringue préremplie (en verre) de solvant (1 mL d'eau pour préparation injectable).
CABLIVI doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Une conservation à une température ne dépassant pas 25 °C est tolérée, pendant une seule période pouvant aller jusqu'à 2 mois, sans dépasser la date de péremption. Après cette période de conservation à température ambiante, CABLIVI ne doit pas être remis au réfrigérateur.
La poudre doit être reconstituée en utilisant l'adaptateur pour flacon et la totalité du solvant contenu dans la seringue préremplie. Après reconstitution, la totalité du volume de la solution reconstituée doit être retransférée dans la seringue en verre.
Injection de CABLIVI
La totalité de la solution, soit 10 mg de caplacizumab, doit être injectée immédiatement après reconstitution.
Chaque seringue est à usage unique.
Les patients ou les aidants peuvent injecter CABLIVI, sous réserve d'avoir été formé à la technique d'injection SC.
Surveillance des patients sous CABLIVI : attention aux saignements
La surveillance porte notamment sur le risque de saignement, majoré dans les situations suivantes :
- utilisation concomitante :
- d'anticoagulants oraux ou d'héparine à haute dose ;
- d'agents antiplaquettaires et/ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ;
- utilisation chez les patients :
- atteints de coagulopathies ;
- nécessitant une intervention chirurgicale.
Le traitement par CABLIVI doit être interrompu en cas de saignement actif et cliniquement significatif.
En cas d'intervention chirurgicale programmée ou d'intervention dentaire, le traitement doit être arrêté au moins 7 jours avant l'intervention prévue.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière
- Boîte unitaire (1 flacon, 1 seringue de 1 mL de solvant, 1 adaptateur, 1 aiguille hypodermique 30 G, 2 tampons d'alcool), CIP 3400930155110
- Boîte multidoses (7 flacons, 7 seringues préremplies de 1 mL de solvant, 7 adaptateurs, 7 aiguilles, 14 tampons d'alcool), 3400930172759
- Agrément aux collectivités, chez les patients adultes présentant un épisode de purpura thrombotique thrombocytopénique acquis (PTTa) conjointement à un traitement par échanges plasmatiques et par immunosuppresseurs (Journal officiel du 12 août 2021 - texte 38)
- Rétrocédable à 65 % (Journal officiel du 6 septembre 2019 - texte 22)
- Laboratoire Sanofi-aventis France
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - CABLIVI (HAS, 20 février 2019)
Les études pivots relatives à CABLIVI
(1) Peyvandi F, Scully M, Kremer Hovinga JA, et al. Caplacizumab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2016; 374(6): 511-22.
(2) Peyvandi F, Scully M, Kremer Hovinga JA, et al. Caplacizumab reduces the frequency of major thromboembolic events, exacerbations and death in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost JTH 2017; 15(7):1448-52
(3) Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, et al; HERCULES Investigators. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2019; 380(4):335-46.
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Sources
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