Une nouvelle stratégie dans la vaccination COVID-19 : le prime-boost hétérologue

- Date de publication : 29 avril 2021
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Par « prime-boost hétérologue », on entend une stratégie vaccinale où les premières injections de la primo-vaccination se font avec des vaccins différents.

Le 8 avril 2021, la Haute Autorité de santé (HAS) a publié une recommandation concernant la dose de rappel des personnes de moins de 55 ans ayant reçu une première dose de vaccin AstraZeneca (nouvellement baptisé VAXZEVRIA). En effet, le 19 mars, la HAS avait restreint l’usage de ce vaccin aux personnes d’au moins 55 ans, du fait d’effets indésirables exceptionnels, mais graves, chez des patients plus jeunes. Il fallait donc statuer sur la stratégie de rappel chez les 533 000 personnes de moins de 55 ans ayant reçu une 1re injection de VAXZEVRIA à la date de cette restriction d’usage.

Dans son avis, la HAS a recommandé que ces personnes reçoivent une 2e injection d’un vaccin à ARN messager (COMIRNATY ou COVID-19 VACCINE MODERNA),12 semaines après la 1re injection de VAXZEVRIA. Il s’agit là de la première recommandation de prime-boost hétérologue émise en France dans le cadre de la COVID-19.

Mais sur quelles bases scientifiques cette dernière a-t-elle été bâtie ? Nous vous proposons un tour d’horizon sur cette stratégie vaccinale originale, qui fait l’objet de nombreuses études depuis une vingtaine d’années et semble riche de promesses.
Prime-boost hétérologue : une première recommandation émise en France dans le cadre de la COVID-19 (illustration).

Prime-boost hétérologue : une première recommandation émise en France dans le cadre de la COVID-19 (illustration).

Par « prime-boost hétérologue », ou « panachage vaccinal », on entend une stratégie vaccinale où les premières injections de la primo-vaccination se font avec des vaccins différents, le plus souvent issus de plateformes vaccinales distinctes (voir encadré 1 ci-dessous).
Ce schéma vaccinal est différent du schéma « homologue » où le même vaccin est injecté deux fois successivement (comme c'est le cas pour la plupart des vaccins commercialisés).
Le concept de prime-boost hétérologue est étudié depuis une vingtaine d'années, en particulier dans des infections qui résistent à la vaccination (VIH/sida, fièvre Ebola, hépatite C, par exemple), mais aussi dans des infections pour lesquelles des vaccins existent déjà (papillomavirus humains, grippe saisonnière, hépatite B, par exemple), dans un but d'améliorer leur efficacité.
Cette stratégie de panachage vaccinal est également explorée dans le domaine de la recherche de vaccins thérapeutiques contre le cancer (au-delà de la prévention des cancers liés aux papillomavirus humains, voir par exemple ici ou ici).
Dans le contexte de la COVID-19, la possibilité de prime-boost hétérologue, d'abord envisagée comme un concept de recherche académique, a rapidement été propulsée au rang de nécessité, que ce soit pour compenser la pénurie de vaccins (au Royaume-Uni) ou, comme c'est le cas avec le vaccin d'AstraZeneca (VAXZEVRIA), pour s'adapter aux nouvelles données concernant les effets indésirables graves.

 

Encadré 1 - Les plateformes vaccinales de la COVID-19
Par plateforme vaccinale, on entend une stratégie particulière de production et de présentation d'un antigène (la protéine S dans le contexte de la COVID-19) au système immunitaire. On distingue :
  • les vaccins viraux inactivés ou atténués : le virus est traité chimiquement pour en atténuer ou supprimer la virulence. C'est le cas de plusieurs vaccins chinois ou indien contre la COVID-19 ;
  • les vaccins dits « protéiques » : la protéine antigène est modifiée pour améliorer sa stabilité (protéine recombinante), produite par biotechnologie et injectée avec ou sans adjuvant. C'est le cas du vaccin de Novavax contre la COVID-19 ;
  • les vaccins viraux recombinants où un vecteur viral (adénovirus, virus de la vaccine modifiée, virus de la rougeole, etc.) est modifié pour ne pas pouvoir se multiplier et exprimer le gène de la protéine antigène. C'est le cas des vaccins d'AstraZeneca, de Janssen, de Sputnik V, CanSino Ad5, etc. ;
  • les vaccins à ARN messager : l'ARN messager codant pour une version stabilisée de la protéine antigène est injecté au sein de nanoparticules (qui peuvent avoir une fonction adjuvante). C'est le cas des vaccins de Pfizer, Moderna et CureVac. Certains vaccins à ARN messager sont dits « autoreplicatifs », c'est-à-dire que le brin d'ARN est capable de se reproduire pour une production de protéine antigène plus élevée (l'ARN est alors intégré dans une « pseudo-particule virale », qui exprime l'enzyme nécessaire à la copie de cet ARN) ;
  • les vaccins à ADN « nu » : l'ADN codant pour la protéine antigène est injecté avec ou sans adjuvant. Le plus souvent, ce brin d'ADN est construit sous une forme circulaire (plasmide) pour améliorer la stabilité et la transcription. Plusieurs vaccins de ce type sont étudiés contre la COVID-19 (voir fin de l'article).

Les recommandations de la HAS pour les jeunes primovaccinés avec VAXZEVRIA
Le 8 avril 2021, la HAS a publié une recommandation concernant la dose de rappel des personnes de moins de 55 ans ayant reçu une première dose de VAXZEVRIA. En effet, à la suite de l'analyse d'effets indésirables graves et exceptionnels constatés avec ce vaccin (thromboses veineuses cérébrales, parfois associées à une thrombopénie), chez des patients relativement jeunes, la HAS a restreint l'usage de ce vaccin aux personnes d'au moins 55 ans. Il fallait donc statuer sur la stratégie de rappel chez les 533 000 personnes de moins de 55 ans ayant reçu une 1re injection de VAXZEVRIA à la date de cette restriction d'usage (19 mars 2021).
Dans son avis, la HAS a recommandé que celles-ci reçoivent une 2e injection (le « boost ») d'un vaccin à ARN messager (COMIRNATY ou COVID-19 VACCINE  MODERNA), 12 semaines après la 1re injection de VAXZEVRIA. Mais sur quelles bases scientifiques cet avis a-t-il été bâti ?

Prime-boost hétérologue : les connaissances générales
Parce qu'il n'existe, à ce jour, qu'une seule source de données expérimentales sur les stratégies de prime-boost hétérologue (PBH) dans la COVID-19 (les essais sur le vaccin Sputnik V, nous y reviendrons), les experts de la HAS ont dû s'appuyer sur les informations issues d'autres infections, recueillies depuis une vingtaine d'années. Dans leur ensemble, ces données suggèrent que certaines stratégies de PBH :
  • améliorent l'intensité de la réponse immunitaire, en particulier en renforçant la réponse cellulaire (lymphocytes CD4 et CD8) ;
  • peuvent diversifier la réponse contre diverses souches d'un même virus, mais aussi celle dirigée contre une souche particulière (renforcement hétérologue) ;
  • permettent, dans le cas des vaccins à virus recombinant (comme ceux à adénovirus), de contourner la réponse immunitaire contre le vecteur viral utilisé lors de la 1re injection.
Parmi les connaissances générales sur les stratégies de PBH, d'autres éléments émergent des diverses études effectuées chez l'animal ou chez l'homme. Par exemple :
  • les vaccins à ARNm ou à ADN (recombinant ou « nu ») semblent produire une meilleure réponse immunitaire cellulaire que les vaccins protéiques ou viraux inactivés (pour lesquels la réponse est surtout humorale) ;
  • l'ordre des vaccins utilisés semble essentiel. Ainsi, la réaction immunitaire apparaît meilleure lorsque les vaccins à ADN sont injectés en premier. Néanmoins, à ce jour, il est impossible de prédire l'ordre d'injection optimal pour une association particulière.
  • parfois, une meilleure réponse est obtenue lorsque les deux types de vaccins sont injectés simultanément (par exemple, un vaccin à ADN et un vaccin protéique).
Parmi les infections qui permettent d'évaluer le potentiel de la vaccination hétérologue, l'infection par le VIH/sida et la fièvre Ebola sont deux exemples intéressants.

Prime-boost hétérologue hors COVID-19 : le cas de l'infection par le VIH/sida
Face aux échecs successifs des tentatives de vaccination contre l'infection par le VIH/sida, plusieurs études ont évalué l'intérêt de stratégies de PBH. Les candidats vaccins sont nombreux : ADN « nu » (plasmide) codant pour diverses protéines du VIH, ADN recombinant porté par divers vecteurs viraux (adénovirus Ad26, Ad5 ou Ad35, virus de la stomatite vésiculaire [VSV], virus de la vaccine modifié Ankara [MVA], virus de la variole du canari, virus Sendai, etc.), protéines du VIH recombinantes et adjuvantées, etc.
Un seul essai randomisé contrôlé de PBH a montré une possible efficacité contre l'infection par le VIH : l'étude RV144 qui a évalué 4 injections successives d'un vaccin composé de virus de la variole du canari, modifié pour porter les gènes de diverses protéines du VIH-1 (ALVAC-HIV - vCP1521), suivies de 2 « boosts » de vaccin protéique (protéine gp120 adjuvantée) (AIDSVAX/BE).
Cette étude, ayant porté sur plus de 16 000 sujets, a montré, en intention de traiter, un taux de protection non significatif (26,4 % ; IC95 % : -4,0-47,9 ; p = 0,08). Dans l'analyse modifiée en intention de traiter (excluant 7 sujets infectés par le VIH-1 au moment de la 1re injection), le taux de protection était de 31,2 % (IC95 % : 1,1-52,1; p = 0,04). Selon les diverses interprétations de ces résultats, il s'agit, soit du seul essai vaccinal ayant montré une efficacité relative contre l'infection par le VIH-1, soit d'une autre étude n'ayant montré aucun effet contre cette infection, comme cela a été également le cas d'un essai de PBH utilisant une injection d'ADN "nu" boostée par un Ad5 recombinant.
Malgré ces données en demi-teinte, de nombreux espoirs restent néanmoins placés dans la stratégie de PBH contre l'infection par le VIH/sida, notamment via le programme du Worcester HIV vaccine (ADN « nu », suivi de protéines recombinantes adjuvantées).

Prime-boost hétérologue hors COVID-19 : le cas de la fièvre Ebola
À ce jour, un seul programme vaccinal fondé sur la stratégie PBH a fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe, en mai 2020, dans le cadre de la prévention de la fièvre Ebola. Il s'agit de l'association des vaccins :
  • ZABDENO (Ad26.ZEBOV - adénovirus recombinant codant pour la glycoprotéine du variant Mayinga du virus Ebola Zaïre ;
  • suivi, 8 semaines plus tard, du vaccin MVABEA (MVA-BN-Filo - virus de la vaccine modifiée Ankara codant pour la même glycoprotéine, mais aussi pour celle du variant Gulu du virus Ebola Soudan, celle du variant Musoke du virus de Marburg et, enfin, pour la nucléoprotéine du virus Ebola Forêt de Taï.
Néanmoins, malgré son AMM, le taux de protection de cette stratégie vaccinale chez l'homme n'a pas été évalué et son efficacité a été dérivée des résultats obtenus chez l'animal. ZABDENO et MVABEA ont été approuvés dans des circonstances exceptionnelles car, selon les autorités européennes, « les laboratoires Johnson & Johnson ont pu démontrer qu'il n'est pas possible de mener une étude contrôlée randomisée susceptible de générer des données cliniques complètes sur l'efficacité de ces vaccins chez l'homme ».
Pour information, l'Institut Gamaleya (producteur du vaccin Sputnik V) a également mené une étude de phase 1/2 sur un protocole de PBH dans le contexte de la fièvre Ebola (vecteur recombinant Ad5 suivi d'un vecteur recombinant VSV [stomatite vésiculeuse]).

Les données de prime-boost hétérologues dans la COVID-19
Dans le contexte de la COVID-19, les meilleures données de PBH sont celles issues de l'essai de phase 3 du vaccin Gam-COVID-Vac (Sputnik V) qui utilise successivement deux vecteurs adénoviraux, Ad26 puis Ad5, codant pour la protéine S du SARS-CoV-2.
Pour rappel, dans l'étude de phase 3 publiée, le taux de protection de ce vaccin a été de 91,6 % (IC95 % : 85,6-95,2 ; p < 0,0001 ; 16 cas de COVID-19 dans le groupe vaccin, 62 dans le groupe témoin, sachant que le bras vaccin contenait 3 fois plus de personnes que le groupe contrôle). Si ces résultats sont confirmés, ce vaccin aurait une meilleure efficacité que deux injections de VAXZEVRIA (ChAdOx-S) ou une injection du vaccin de Janssen/Johnson & Johnson (COVID-19 VACCINE JANSSEN)[Ad26].
Outre celles issues de Sputnik V, les autres données relatives à la stratégie PBH dans la COVID-19 ont été obtenues dans des modèles animaux, tous utilisant la protéine S comme antigène :
  • chez la souris et le macaque, l'injection de protéine S recombinante complète suivie de l'injection de la région RBD de cette protéine (Receptor Binding Domain) a stimulé une meilleure réponse immunitaire que la vaccination homologue avec chacune de ces protéines. Dans cette étude, il semble que l'injection du RBD « affine et concentre » la réponse immunitaire plus large obtenue avec la protéine S complète (pour rappel, les anticorps neutralisants ciblent le RBD).
  • chez la souris, l'injection successive de vaccin à ARN messager autoréplicatif (smRNA, codant pour la protéine S) puis de VAXZEVRIA, mais également l'inverse, a provoqué l'apparition de taux d'anticorps neutralisants, supérieurs à ceux observés lors de vaccination homologue avec chacun de ces vaccins ;
  • chez la souris, l'injection du vaccin CanSino (Ad5 recombinant pour S), puis d'un vaccin à ARNm chinois (ARcoVaX, People Liberation Army/Walvax Biotech, non commercialisé) a également abouti à des taux d'anticorps neutralisants plus élevés qu'avec la vaccination homologue ;
  • chez le macaque, l'injection simultanée d'un ADN « nu » (plasmide), codant pour la protéine S, et de protéine S recombinante a stimulé une meilleure réponse immunitaire que la vaccination homologue avec chacun de ces vaccins.
Ces résultats rejoignent ceux qui avaient été obtenus contre le MERS-CoV, où l'injection successive d'un vaccin à Ad5, puis de protéines S portées par des nanoparticules s'était révélée plus efficace que la vaccination homologue avec les protéines S, en particulier en termes d'immunité cellulaire.

Les essais cliniques COM-COV avec les vaccins disponibles
Au Royaume-Uni, en réponse au manque de doses de chacun des vaccins utilisés au début de la campagne vaccinale contre la COVID-19, le groupe vaccin de l'université d'Oxford a rapidement mis en place des essais comparant divers protocoles de PBH, dans le contexte des vaccins disponibles : les études COM-COV (Comparing Covid-19 Vaccine Schedule Combination).
La première, COM-COV1, compare l'administration successive de VAXZEVRIA et de COMIRNATY (ou l'inverse), avec un intervalle entre les injections de 4 ou 12 semaines, chez 820 personnes de plus de 50 ans. La réponse immunitaire est évaluée uniquement par les marqueurs sanguins de l'immunité (anticorps neutralisants et réponse cellulaire), pendant une durée de 13 mois.
Plus récemment, une seconde étude, COM-COV2, va comparer, chez 1 050 patients de plus de 50 ans et ayant reçu une première dose de COMIRNATY ou VAXZEVRIA, l'administration, soit du même vaccin, soit du vaccin à ARNm
COVID-19 VACCINE  MODERNA, soit du vaccin protéique de Novavax. De nouveau, les marqueurs sanguins de l'immunité seront analysés sur 13 mois.

Les autres essais cliniques de prime-boost hétérologues dans la COVID-19
D'autres essais sont en cours pour évaluer les bénéfices éventuels d'une stratégie de PBH dans la prévention de la COVID-19.
  • Le vaccin Gam-COVID-Vac (Sputnik V) fait l'objet d'une étude de ce type avec VAXZEVRIA (en Azerbaïdjan et en Russie) et avec le vaccin chinois CanSino (Ad5 recombinant différent de l'Ad5 de Sputnik V).
  • Un essai de phase 1/2 est en cours avec les vaccins VAXZEVRIA et  COVID-19 VACCINE JANSSEN (Ad26 recombinant), avec deux injections séparées de 4 semaines (dans les deux séquences possibles), sur 100 personnes.
  • Un essai de phase 1 porte sur l'injection d'un vaccin recombinant à adénovirus de chimpanzé inédit (ChAdV68-S), suivie de celle d'un vaccin à ARN messager auto-amplifiant (SAM-LNP-S), codant lui aussi pour la protéine S, comparées à une vaccination homologue avec ChAd68-S.
Par ailleurs, de nombreux candidats vaccins à ADN « nu » sont actuellement évalués contre la COVID-19 (AG0301-Covid19, AG0302-Covid19, GX-19, INO-4800, etc.) dans le but de créer de nouvelles options de PBH, proches de celles évaluées contre l'infection à VIH/sida. En effet, les vaccins à ADN « nu » n'ont jamais prouvé d'efficacité à eux seuls et semblent ne trouver d'utilité que dans le contexte d'une stratégie de PBH.

En conclusion, dans le contexte de la COVID-19, les stratégies vaccinales dites de « prime-boost hétérologue » semblent intéressantes à poursuivre, à la fois pour contourner les difficultés d'approvisionnement en vaccins à l'échelle mondiale, et aussi pour améliorer l'intensité et l'étendue de la réponse vaccinale, en particulier face aux variants présents et à venir.

Même si la recommandation de la HAS concernant les personnes de moins de 55 ans ayant reçu une 1re injection de VAXZEVRIA, à savoir de recevoir un vaccin à ARNm 12 semaines plus tard, est fondée sur des bases scientifiques parcellaires, cette décision, si elle s'accompagne véritablement du suivi immunologique recommandé par l'agence, pourra apporter des données complémentaires à l'étude COM-COV2.

Dans quelques mois, nous devrions disposer de davantage de données expérimentales pour éclairer et optimiser une stratégie de prime-boost hétérologue raisonnée, et profiter d'une éventuelle synergie entre vaccins, afin de mettre un terme à cette pandémie.

Pour aller plus loin

L'avis de la HAS sur le rappel des patients de moins de 55 ans vaccinés par VAXZEVRIA
Avis n° 2021.0027/AC/SEESP du 8 avril 2021 du collège de la Haute Autorité de santé concernant le type de vaccin à utiliser pour la seconde dose chez les personnes de moins de 55 ans ayant reçu une première dose du vaccin AstraZeneca (nouvellement appelé VAXZEVRIA) contre la covid-19. Haute Autorité de santé, 8 avril 2021.

Notre article sur les effets indésirables thrombotiques observés avec VAXZEVRIA
Vaccin AstraZeneca : souffler le froid, souffler le chaud…, VIDAL Actus, 23 mars 2021.

Une synthèse sur les avancées de la vaccination hétérologue dans l'infection par le VIH/sida
Excler JL & Kim JH. Novel prime-boost vaccine strategies against HIV-1. Expert Rev Vaccines. 2019 Aug;18(8):765-779.

L'étude RV144 dans l'infection par le VIH-1
Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med. 2009 Dec 3;361(23):2209-20.

L'étude sur l'association ADN/Ad5 dans la prévention de l'infection par VIH-1
Hammer SM, Sobieszczyk ME, Janes H et al. Efficacy trial of a DNA/rAd5 HIV-1 preventive vaccine. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2083-92.

Le programme du Worcester HIV Vaccine
PDPHV Candidate, 2019.

Le communiqué de presse de l'Agence européenne du médicament sur l'association ZABDENO + MVABEA
New vaccine for prevention of Ebola virus disease recommended for approval in the European Union. Agence européenne du médicament, 29 mai 2020

Les résultats de l'essai de phase 1/2 du vaccin Gamaleya contre la fièvre Ebola
Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatulin AI et al. Safety and immunogenicity of GamEvac-Combi, a heterologous VSV- and Ad5-vectored Ebola vaccine: An open phase I/II trial in healthy adults in Russia. Hum Vaccin Immunother. 2017 Mar; 13(3): 613–620.

Notre analyse des résultats de l'essai de phase 3 du vaccin Sputnik V
Vaccin Gam-COVID-Vac (Sputnik V) : plus efficace que les autres vaccins à adénovirus recombinant. VIDAL Actus, 4 février 2021

Les résultats de l'analyse intermédiaire de l'essai de phase 3 du vaccin Sputnik V
Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet, 2 février 2021

Les études de PBH chez la souris dans le cadre de la COVID-19
Tan HX, Juno JA, Lee WS et al. Immunogenicity of prime-boost protein subunit vaccine strategies against SARS-CoV-2 in mice and macaques. Nat Commun. 2021; 12: 1403.

Spencer AJ, McKay PF, Belij-Rammerstorfer et al. Heterologous vaccination regimens with self-amplifying RNA and Adenoviral COVID vaccines induce robust immune responses in mice. bioRxiv, 23 mars 2021

He Q, Mao Q, An C et al. Heterologous prime-boost: breaking the protective immune response bottleneck of COVID-19 vaccine candidates. Emerg Microbes Infect. 2021; 10(1): 629–637.

L'étude de PBH chez le macaque dans le cadre de la COVID-19
Li Y, Bi Y, Xiao H et al. A novel DNA and protein combination COVID-19 vaccine formulation provides full protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Emerg Microbes Infect. 2021 Dec;10(1):342-355.

L'étude de PBH dans le cadre du MERS
Jung, SY, Kang KW, Lee EY at al. Heterologous prime–boost vaccination with adenoviral vector and protein nanoparticles induces both Th1 and Th2 responses against Middle East respiratory syndrome coronavirus. Vaccine. 2018 Jun 7; 36(24): 3468–3476.

Les études COM-COV
About COM-COV1, Université d'Oxford, 2021

About COM-COV2, Université d'Oxford, 2021

L'essai de phase 1/2 avec les vaccins VAXZEVRIA et JANSSEN
Safety and Immunogenicity Study in Adults of AZD1222 and rAd26-S Administered as Heterologous Prime Boost Regimen for the Prevention of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). ClinicalTrials.gov

L'essai de phase 1 avec les vaccins ChAdV68 et smRNA (SAM-LNP-S)
Chimpanzee Adenovirus and Self-Amplifying mRNA Prime-Boost Prophylactic Vaccines Against SARS-CoV-2 in Healthy Adults. ClinicalTrials.gov

Les vaccins à ADN « nu » en développement contre la COVID-19
Moura Silveira M, Marçal Schmidt Garcia Moreira G & Mendonçac M. DNA vaccines against COVID-19: Perspectives and challenges. Life Sci. 2021 Feb 15; 267: 118919.

Deux exemples de PBH appliqué aux cancers
Ring SS, Królik M, Hartmann F et al. Heterologous Prime Boost Vaccination Induces Protective Melanoma-Specific CD8+ T Cell Responses. Mol Ther Oncolytics. 2020 Dec 16; 19: 179–187.

Guo Q, Wang L, Xu P et al. Heterologous prime-boost immunization co-targeting dual antigens inhibit tumor growth and relapse. Oncoimmunology. 2020; 9(1): 1841392.

Sources : VIDAL , HAS (Haute Autorité de Santé)

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