Lipodystrophies : MYALEPTA, disponible en ville sous 3 dosages

Par DAVID PAITRAUD - Date de publication : 07 avril 2021
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MYALEPTA est une nouvelle spécialité indiquée en complément d'un régime alimentaire comme traitement substitutif pour traiter les complications associées à un déficit en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie (lipodystrophie généralisée congénitale et lipodystrophie partielle familiale ou acquise). 

Son principe actif, la métréleptine, est un analogue recombinant de la leptine humaine, produit par génie génétique dans Escherichia coli.


MYALEPTA est disponible sous 3 dosages, à 3 mg, 5,8 mg et 11, 3 mg de métréleptine. 

Pour mémoire, le dosage à 11, 3 mg a précédemment été mis à disposition à l'hôpital sous ATU (autorisation temporaire d'utilisation), puis en relais d'ATU. Comme les autres dosages, il est désormais disponible en ville, avec un remboursement à 100 %, et agréé aux collectivités. 

Dans son avis du 27 février 2019, la Commission de la Transparence (CT) a attribué un service médical rendu (SMR) important à MYALEPTA. L'amélioration du SMR est par ailleurs considérée comme mineure dans la prise en charge des patients atteints de lipodystrophie généralisée (ASMR IV). 

En pratique, MYALEPTA se présente en flacon de poudre à reconstituer. Chacun des 3 dosages est identifiable par la couleur de l'opercule recouvrant le bouchon du flacon. La solution reconstituée doit être injectée par voie sous-cutanée (SC). 
Le patient ou son aidant peuvent administrer eux-mêmes ce médicament, à condition d'être formés à la reconstitution du produit et à l'injection SC. Un contrôle régulier de la technique d'injection doit être réalisé. 

La dose de MYALEPTA est calculée à partir du poids corporel du patient. 
Pour éviter des erreurs de dosage, le médecin doit indiquer sur l'ordonnance la dose prescrite en mg et le volume à injecter en mL. 
Le flacon de MYALEPTA est à conserver au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. 


La prescription de MYALEPTA est hospitalière et réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie, diabétologie et nutrition.
Pour les 3 dosages, deux conditionnements existent, en boîte de 1 ou 30 flacons. 
Leur prix public (hors honoraires de dispensation) est compris entre 472,30 euros (1 flacon de 3 mg) et 50 641,75 euros (30 flacons à 11,3 mg). 

 
La principale caractéristique de la lipodystrophie est l'absence sélective de tissu adipeux, principalement sous-cutané, ce qui affectent notamment le métabolisme énergétique et la sécrétion de médiateurs tels que les adipocytokines et en particulier les adipokines (illustration).

La principale caractéristique de la lipodystrophie est l'absence sélective de tissu adipeux, principalement sous-cutané, ce qui affectent notamment le métabolisme énergétique et la sécrétion de médiateurs tels que les adipocytokines et en particulier les adipokines (illustration).


MYALEPTA poudre pour solution injectable (métréleptine) est indiqué en complément d'un régime alimentaire comme traitement substitutif pour traiter les complications associées à un déficit en leptine chez les patients atteints de lipodystrophie (LD) :
  • avec une LD généralisée congénitale (syndrome de Berardinelli-Seip) ou acquise (syndrome de Lawrence) confirmée chez les adultes ou enfants âgés de 2 ans et plus ;
  • avec une LD partielle familiale ou acquise (syndrome de Barraquer-Simons) confirmée chez les adultes ou enfants âgés de 12 ans et plus et chez lesquels les traitements standards n'ont pas permis d'obtenir un contrôle métabolique suffisant.

MYALEPTA est disponible sous 3 dosages, en boîte unitaire ou de 30 flacons : 
Jusqu'à présent, seul MYALEPTA 11,3 mg était commercialisé en France, à l'hôpital, avec une prise en charge en relais d'ATU (autorisation temporaire d'utilisation). MYALEPTA a bénéficié du statut d'ATU nominative dès 2013.

L'inscription de MYALEPTA sur la liste des spécialités remboursables permet la mise à disposition de ce médicament en pharmacie de ville. À l'hôpital, MYALEPTA est désormais agréé aux collectivités. 

MYALEPTA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

La métréleptine : une leptine recombinante pour traiter la lipodystrophie

La leptine est une hormone principalement sécrétée au niveau du tissu adipeux ; elle intervient dans la régulation de plusieurs axes neuroendocriniens, de la fonction immunitaire et du métabolisme glucidolipidique. La carence en leptine contribuerait aux troubles métaboliques observés dans la plupart des lipodystrophies et à leurs complications. 

La métréleptine est un analogue recombinant de la leptine humaine, produite dans des cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant. Elle diffère de la leptine humaine native par l'addition d'un résidu méthionine à l'extrémité aminoterminale. 
Utilisée comme médicament, la métréleptine reproduit les effets physiologiques de la leptine en se liant et en activant le récepteur de la leptine humaine, qui appartient à la famille des cytokines de classe I et qui émet des signaux sur la voie de transduction JAK/STAT.


SMR important et ASMR IV ou V selon l'indication
L'évaluation médico-économique de MYALEPTA a été réalisée fin 2018 et un avis de la Commission de la Transparence a été publié en février 2019.
La CT a
distingué la lipodystrophie généralisée et la lipodystrophie partielle. Dans ces deux types de lipodystrophie, elle a attribué un service médical rendu (SMR) important à MYALEPTA : 
  • en complément d'un régime alimentaire, dans la lipodystrophie généralisée congénitale (syndrome de Berardinelli-Seip) ou acquise (syndrome de Lawrence) confirmée, avec un déficit en leptine, chez les adultes ou enfants âgés de 2 ans et plus ;
  • en complément d'un régime alimentaire dans la lipodystrophie partielle familiale ou acquise (syndrome de Barraquer-Simons) confirmée, avec un déficit en leptine, chez les adultes ou enfants âgés de 12 ans et plus et chez lesquels les traitements standards n'ont pas permis d'obtenir un contrôle métabolique suffisant (une réévaluation est prévue pour intégrer les résultats d'une étude clinique tenant compte en particulier des données d'épargne d'utilisation des traitements concomitants par hypoglycémiants et hypolipémiants).

La CT a par ailleurs attribué une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) à MYALEPTA dans la prise en charge des patients atteints de lipodystrophie généralisée. Elle considère que MYALEPTA n'apporte pas d'amélioration du SMR dans la prise en charge des patients atteints de lipodystrophie partielle (ASMR V). 

Efficacité sur les paramètres glucidolipidiques
Pour cette évaluation, la CT a pris en compte les résultats d'efficacité de MYALEPTA observés sur les paramètres glucidolipidiques (HbA1c et triglycérides) à 12 mois. Ces résultats sont issus de l'étude de phase II ouverte non comparative 
991265/20010769* (1), dont l'objectif était d'évaluer l'effet de l'administration de métréleptine après 12 mois de traitement :
  • sur la glycémie à jeun (taux d'HbA1c),
  • sur les anomalies lipidiques (taux de triglycérides).
Les patients inclus (n = 107) présentaient un diagnostic clinique de lipodystrophie et au moins l'une des 3 anomalies suivantes : diabète de type 2, hyperinsulinémie à jeun > 30 µU/mL ou triglycérides à jeun > 2,26 mmol/L.

Les résultats de l'étude ont été analysés selon le type de lipodystrophie, généralisée (LG) ou partielle (LP) : 
  • dans le groupe LG : la moyenne des variations des taux d'HbA1c a été de -2,2%, IC 95% [-2,7 ; -1,6] et la moyenne des variations relatives des taux de triglycérides a été de -32,1% [-51,0 ; -13,2]. La CT estime que ces résultats sont pertinents sur le plan clinique ;
  • dans le groupe LP : la moyenne des variations des taux d'HbA1c a été de  -0,6%, IC 95% [-1,0 ; -0,2]  et la moyenne des variations relatives des taux de triglycérides a été de -20,8% [- 37,1 ; -4,6] (après exclusion d'un patient pour valeur aberrante). La pertinence clinique de ces résultats est jugée discutable par la CT.

Efficacité en termes de survie
En termes de survie, une analyse (2) a comparé les données de suivi à long terme de l'étude pivot à celles d'une cohorte historique de patients ayant une lipodystrophie. Les résultats n'ont pas permis de conclure à un effet de MYALEPTA sur la mortalité ou la morbidité.

Place de MYALEPTA dans la stratégie thérapeutique
Dans la stratégie thérapeutique, la CT considère que la place de MYALEPTA dépend du type de lipodystrophie : 
  • dans la lipodystrophie généralisée : MYALEPTA est une option de traitement pour traiter les complications métaboliques des patients atteints de lipodystrophie généralisée avec un déficit en leptine ;
  • dans la lipodystrophie partielle : dans l'attente de la confirmation ou de l'infirmation du présent avis après réévaluation du produit, notamment sur la base des résultats d'une étude demandée par l'EMA*, MYALEPTA est une option de traitement pour traiter les complications métaboliques de patients atteints de lipodystrophie partielle avec un déficit en leptine.

* Il s'agit d'une étude évaluant l'efficacité de MYALEPTA chez des patients ayant une lipodystrophie partielle familiale ou acquise, insuffisamment contrôlée sur le plan métabolique après optimisation de leur traitement. L'EMA attend les résultats dès qu'ils seront disponibles et, en particulier, les données d'utilisation des traitements concomitants par hypoglycémiants et hypolipémiants. Le rapport final est attendu pour 2022.

MYALEPTA en pratique
Calcul de la dose en fonction du poids
La dose journalière recommandée de métréleptine est à déterminer en fonction du poids corporel du patient (cf. Tableau I).
Le poids corporel réel au début du traitement devra systématiquement être utilisé pour calculer la dose.

Un ajustement de dose peut être envisagé selon la réponse clinique (par exemple, contrôle métabolique insuffisant) ou d'autres considérations (par exemple : problèmes de tolérance, perte de poids excessive, en particulier chez les patients pédiatriques).

 
Tableau I - Dose recommandée de métréleptine (extrait de la monographie VIDAL de MYALEPTA)
Poids initial Dose journalière initiale 
(volume d'injection)
Adaptations posologiques 
(volume d'injection)
Dose journalière maximale 
(volume d'injection)
Hommes et femmes < 40 kg  0,06 mg/kg
(0,012 mL/kg) 
0,02 mg/kg
(0,004 mL/kg) 
0,13 mg/kg
(0,026 mL/kg) 
Hommes > 40 kg  2,5 mg
(0,5 mL) 
1,25 mg (0,25 mL)
à 2,5 mg (0,5 mL) 
10 mg
(2 mL) 
Femmes > 40 kg  5 mg
(1 mL) 
1,25 mg (0,25 mL)
à 2,5 mg (0,5 mL) 
10 mg
(2 mL)
 
Injection sous-cutanée, auto-administration possible sous condition
MYALEPTA doit être administré par voie sous-cutanée (SC).
L'injection doit être pratiquée tous les jours à la même heure (à tout moment de la journée, indépendamment de l'heure des repas).

Les sites d'injection recommandés sont l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
Les doses excédant 1 mL peuvent être administrées en 2 injections (en deux parts égales) pour minimiser une éventuelle gêne au point d'injection due au volume injecté. Si les doses sont divisées, elles peuvent être administrées l'une après l'autre dans deux points d'injection différents.


Le patient peut s'auto-administrer MYALEPTA, sous réserve de l'accord du médecin, à condition de recevoir au préalable une formation adaptée à la reconstitution et à l'administration SC du médicament. Ces consignes sont applicables à l'aidant qui réalise l'administration de MYALEPTA.

La première dose doit être préparée et administrée sous la surveillance d'un professionnel de santé qualifié.

Il est conseillé de vérifier la technique d'auto-administration du patient tous les 6 mois pendant le traitement.

Consignes de prescription : préciser la dose et le volume
Le prescripteur doit mentionner sur l'ordonnance :
  • la dose appropriée en milligrammes,
  • et le volume de solution à injecter en millilitres.
Pour éviter les erreurs de traitement, notamment de surdosage, les recommandations relatives au calcul de la dose et à l'adaptation posologique sont décrites dans la monographie VIDAL de MYALEPTA - Rubrique Posologie et Mode d'administration

Évaluation de la réponse clinique et durée de traitement 
La réponse clinique minimale est définie comme au moins :
  • 0,5 % de réduction de l'HbA1c et/ou 25 % de réduction des besoins en insuline
et/ou
  • 15 % de réduction des triglycérides (TG).

Si aucune réponse clinique n'est observée après 6 mois de traitement, il est recommandé dans un premier temps de s'assurer que le patient respecte la technique d'administration, reçoit la dose adéquate et observe son régime alimentaire.

Une augmentation de la dose sera envisagée avant d'interrompre le traitement. Dans le cas d'une réponse clinique insuffisante, une augmentation de la dose de métréleptine pourra être envisagée chez l'adulte et l'enfant après un minimum de 6 mois de traitement.

Les augmentations de dose doivent respecter un intervalle minimum de 4 semaines. Les diminutions de dose en fonction du poids corporel peuvent être effectuées toutes les semaines.

Prendre en compte un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques
Il existe un risque d'hypoglycémie chez les patients traités par MYALEPTA qui suivent un traitement antidiabétique. D'importantes diminutions de 50 % ou plus de la dose d'insuline initiale peuvent être nécessaires pendant la phase initiale du traitement.

Une fois les besoins en insuline stabilisés, une adaptation posologique des autres traitements antidiabétiques peut également être nécessaire chez certains patients pour minimiser le risque d'hypoglycémie.

Surveillance des patients : pendant et à l'arrêt du traitement
Pendant le traitement, la glycémie doit être surveillée chez les patients sous insulinothérapie ou sous insulino-sécrétagogues et traitements combinés. 

En phase de sevrage, la surveillance porte sur les taux de triglycérides.

Reconstitution de MYALEPTA : solution à utiliser immédiatement
MYALEPTA se conserve au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C, dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. 

Pour différencier les dosages, l'opercule scellant le bouchon du flacon de MYALEPTA est de couleur différente : 
  • opercule rouge pour MYALEPTA 3 mg, 
  • opercule bleu pour MYALEPTA 5,8 mg, 
  • opercule blanc pour MYALEPTA 11,3 mg.

Le solvant pour la reconstitution (eau pour préparation injectable) est fourni séparément, de même que les seringues/aiguilles pour la reconstitution, les seringues/aiguilles pour l'administration, les tampons imbibés d'alcool pour le nettoyage et un conteneur pour objets piquants.

Avant la reconstitution, il est conseillé de sortir le flacon du réfrigérateur et de le laisser se réchauffer pendant 10 minutes à température ambiante (20 °C-25 °C).
Selon le dosage de MYALEPTA, la reconstitution est réalisée avec une seringue de volume différent : 
  • MYALEPTA 3 mg : seringue de 1 mL munie d'une aiguille de 21 G ou d'un diamètre plus petit. Après reconstitution avec 0,6 mL d'eau pour préparation injectable (ppi), chaque mL de solution contient 5 mg de métréleptine ; 
  • MYALEPTA 5,8 mg : seringue de 3 mL munie d'une aiguille de 21 G ou d'un diamètre plus petit. Après reconstitution avec 1,1 mL d'eau ppi, chaque mL contient 5 mg de métréleptine ;
  • MYALEPTA 11,3 mg : seringue de 3 mL munie d'une aiguille de 21 G ou d'un diamètre plus petit. Après reconstitution avec 2,2 mL d'eau ppi, chaque mL contient 5 mg de métréleptine.

Une fois reconstitué avec de l'eau ppi, le médicament doit être utilisé immédiatement et ne peut être conservé pour une utilisation ultérieure.
Le reste du produit reconstitué doit être jeté après utilisation.

Identité administrative 
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie, diabétologie et nutrition (prescription initiale et renouvellement)
  • MYALEPTA 3 mg : 
    • Flacon unitaire, CIP 3400930162750, prix public TTC = 472,30 euros
    • Boîte de 30 flacons, CIP 3400930162767, prix public TTC = 12 760,10 euros
  • MYALEPTA 5,8 mg :
    • Flacon unitaire, CIP 3400930162774, prix public TTC = 918,26 euros
    • Boîte de 30 flacons, CIP 3400930162781, prix public TTC = 25 387,32 euros
  • MYALEPTA 11,3 mg
    • Flacon unitaire, CIP 3400930150931, prix public TTC = 1 802,17 euros 
    • Boîte de 30 flacons, CIP 3400930150948, prix public TTC = 50 641,75 euros 
  • Remboursable à 100 % (Journal officiel du 19 mars 2021 - texte 24)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 19 mars 2021 - texte 25)
  • Laboratoire Amryt Pharmaceuticals

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - MYALEPTA (HAS, 27 février 2019)


L'étude pivot
(1) Brown RJ, Oral EA, Cochran E et al. Long-term effectiveness and safety of metreleptin in the treatment of patients with generalized lipodystrophy. Endocrine. 2018 ; 60n(3) : 479-89
Etude de survie
(2) Analysis Group. Effect of Leptin Replacement Therapy on Survival and Disease Progression in Generalized and Partial Lipodystrophy - Technical Report, June 1st, 2018. 

 

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé)

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