NORDITROPINE FLEXPRO : extension de prise en charge en pédiatrie dans le syndrome de Noonan

Le syndrome de Noonan fait partie des maladies secondaires à des mutations sur des gènes de la famille des protéines Ras, de transmission autosomique dominante ou survenant de novo (illustration).

L'hormone de croissance recombinante NORDITROPINE FLEXPRO (somatropine) bénéficie d'une extension de prise en charge (remboursement en ville et agrément aux collectivités) en pédiatrie, chez les enfants atteints du syndrome de Noonan avec un retard de croissance défini par une taille actuelle < -2 SDS (cf. Encadré 1).

Encadré 1 - À propos du syndrome de Noonan (Extrait de l'avis de la HAS)

Le syndrome de Noonan est une maladie génétique provoquée par la mutation des gènes codant pour les protéines mitogen activated protein kinases (MAPK).
D'un point de vue clinique, ce syndrome se définit essentiellement par l'association :

d'une dysmorphie faciale caractéristique (par exemple hypertélorisme orbitaire, lobule saillant de face, piliers du philtrum très marqués, cou court avec un excès de peau), qui s'estompe à l'âge adulte ;
d'une cardiopathie (sténose des valves pulmonaires, cardiomyopathie hypertrophique), qui est la principale source de complications ;
d'un retard statural, dont les causes sont multifactorielles et non encore précises (sécrétion insuffisante en GH, dysfonction neurosécrétoire, taux bas d'IGF1).

Cette extension de prise en charge s'applique à tous les dosages de NORDITROPINE FLEXPRO :

NORDITROPINE FLEXPRO 5 mg/1,5 mL solution injectable en stylo prérempli
NORDITROPINE FLEXPRO 10 mg/1,5 mL solution injectable en stylo prérempli
NORDITROPINE FLEXPRO 15 mg/1,5 mL solution injectable en stylo prérempli

Comme dans les autres indications remboursables de NORDITROPINE FLEXPRO, le taux applicable est fixé à 100 %. La prise en charge est conditionnée à :

une prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques, exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques ;
une prescription sur ordonnance de médicament d'exception, en conformité avec la fiche d'information thérapeutique de NORDITROPINE FLEXPRO publiée au Journal officiel du 19 mars 2021.

Pour rappel, NORDITROPINE FLEXPRO a obtenu l'indication chez les enfants atteints du syndrome de Noonan en janvier 2020 (cf. Encadré 2).
À la date du 23 mars 2021, NORDITROPINE FLEXPRO est la seule spécialité de somatropine disponible en France à disposer d'une AMM (autorisation de mise sur le marché) dans cette indication.

Encadré 2 - Indications d'AMM de NORDITROPINE FLEXPRO chez l'enfant

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.
Retard de croissance chez les filles présentant une dysgénésie gonadique (syndrome de Turner).
Retard de croissance chez les enfants prépubères dû à une insuffisance rénale chronique.
Retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille parentale ajustée < -1 DS) chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (PTAG) avec un poids et/ou une taille de naissance inférieure à -2 DS, n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l'âge de 4 ans ou plus.
Retard de croissance lié au syndrome de Noonan.

Les études menées avec NORDITROPINE dans le syndrome de Noonan
Dans son avis du 7 octobre 2020, la Commission de la Transparence (CT) a évalué NORDITROPINE FLEXPRO dans le syndrome de Noonan sur la base principalement des 4 études suivantes :

l'étude de phase III GHLIQUID-4020 (1), randomisée, en double aveugle, multicentrique (Japon), d'une durée totale de 4 ans, dont l'objectif principal était de comparer l'effet de deux doses de NORDITROPINE sur l'évolution de la taille des enfants (n = 51) ;
l'étude de suivi GHNOO-1658, monocentrique, dont l'objectif principal était d'évaluer l'efficacité de NORDITROPINE sur la taille finale à l'aide d'une visite de suivi et d'une collecte rétrospective de données auprès de 24 enfants initialement inclus dans l'étude S/GHD/004/NOO* ou ayant suivi le protocole sans randomisation ;
deux études observationnelles descriptives, l'une réalisée aux États-Unis sur une durée de 14 ans (étude ANSWER) et l'autre à l'international sur 10 ans (étude NordiNet IOS), dont les objectifs étaient d'évaluer l'évolution de la taille chez respectivement 160 et 106 enfants traités par NORDITROPINE.

* La CT précise qu'il s'agit d'une étude de phase IIIb, suédoise, prospective, randomisée, en ouvert, d'une durée de 2 ans, ayant évalué l'efficacité et la tolérance de deux doses de NORDITROPINE (0,033 ou 0,066 mg/kg/jour) chez des enfants prépubères naïfs de traitement et atteints d'un retard de croissance lié au syndrome de Noonan. Cette étude était poursuivie d'une phase d'extension jusqu'à la taille adulte.

Selon les résultats de ces études, l'efficacité de NORDITROPINE a été démontrée sur la croissance à moyen terme (4 ans) avec une quantité d'effet comprise entre +0,85 et +1,84 SDS (soit 5 à 10 cm) chez les enfants traités pour un syndrome de Noonan.

Un SMR important dans une indication restreinte du syndrome de Noonan
Sur la base des données disponibles, la CT a attribué un service médical rendu (SMR) important à NORDITROPINE FLEXPRO, uniquement chez les enfants atteints du syndrome de Noonan avec un retard de croissance défini par une taille actuelle < -2 SDS.
Dans cette indication restreinte par rapport à celle de l'AMM, la CT considère que NORDITROPINE FLEXPRO n'apporte pas d'amélioration du SMR dans la stratégie de prise en charge du retard de croissance lié au syndrome de Noonan.

La CT a tenu compte dans son avis :

des incertitudes sur l'efficacité de NORDITROPINE sur la taille adulte, compte tenu de données peu robustes (faible nombre de patients inclus = 18) sur ce critère rapportées dans l'étude de suivi GHNOO-1658 ;
des incertitudes sur la tolérance à long terme, notamment sur le risque tumoral, de maladies cardiovasculaires et d'intolérance au glucose, dans cette indication,
l'absence de données sur la qualité de vie, critère de jugement clinique pertinent dans cette maladie.

En pratique
Dans le syndrome de Noonan, la posologie recommandée de NORDITROPINE FLEXPRO est de 0,066 mg/kg/jour.
Dans certains cas, la dose de 0,033 mg/kg/jour peut être suffisante.

EDIT du 12 avril 2021 : Dans son avis du 7 octobre 2020, la HAS recommande de débuter le traitement à la plus faible dose du résumé des caractéristiques du produit (RCP), soit à 0,033 mg/kg/jour. La posologie sera adaptée à chaque patient et pourra être ajustée tous les 6 mois selon la réponse clinique (vitesse de croissance et taille) et la tolérance au traitement, par une surveillance des taux d'IGF-1./ Fin EDIT

Le traitement doit être interrompu au moment de la fermeture épiphysaire.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - NORDITROPINE FLEXPRO et syndrome de Noonan (HAS, 7 octobre 2020)
Arrêté du 11 mars 2021 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux - Fiche d'information thérapeutique de NORDITROPINE FLEXPRO (Journal officiel du 19 mars 2021 - texte 22)
Arrêté du 11 mars 2021 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics - NORDITROPINE FLEXPRO (Journal officiel du 19 mars 2021 - texte 23)

Étude pivot
(1) Ozono K., et al. Efficacy and safety of two doses of norditropin® (somatropin) in short stature due to noonan syndrome: A 2-year randomized, double-blind, multicenter trial in japanese patients. Endocrine Journal. 2018 ; 65 : 159-74

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

Sources

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