DEXAMETHASONE KRKA et MYLAN : premiers médicaments à disposer d'une AMM dans la COVID-19

- Date de publication : 09 mars 2021
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Deux spécialités à base de dexaméthasone (DEXAMETHASONE KRKA et DEXAMETHASONE MYLAN, solutions injectables) ont obtenu une extension d'AMM*, le 16 décembre 2020, dans l'infection au SARS-CoV-2 (COVID-19), chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans et pesant plus de 40 kg), qui nécessitent une oxygénothérapie.
Comme pour la majorité des obtentions d'AMM, les laboratoires ont demandé en premier lieu l'avis de la HAS**, via la Commission de la Transparence (CT), pour l'inscription de ces médicaments sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités, dans leur nouvelle indication. C'est à l'issue de l'évaluation du dossier fourni par les laboratoires que la HAS (via la CT) a délivré son avis.
Mais, au-delà de la réponse favorable de la HAS, la lecture du document est aussi l'occasion de revisiter le contexte général dans lequel s'est inscrite cette évaluation, la position des différentes autorités de santé nationales et internationales, ainsi que de prendre connaissance de l'argumentaire ayant abouti à l'extension d'AMM de ces deux médicaments à base de dexaméthasone.

* Autorisation de mise sur le marché
** Haute Autorité de Santé
Deux spécialités à base de dexaméthasone indiquées pour les patients atteints de COVID-19 nécessitant une oxygénothérapie (illustration).

Deux spécialités à base de dexaméthasone indiquées pour les patients atteints de COVID-19 nécessitant une oxygénothérapie (illustration).


L'avis de la HAS concernant l'extension d'AMM de deux spécialités à base de dexaméthasone (DEXAMETHASONE KRKA et DEXAMETHASONE MYLAN, solutions pour injection/perfusion) a été publié le 20 janvier 2021 (1, 2). Ces médicaments peuvent désormais être prescrits dans certaines situations liées à la COVID-19.
Outre cette information, il est particulièrement intéressant d'examiner plus en détail cet avis car, comme pour tous ceux concernant des produits dotés d'une nouvelle AMM, ce document est décliné d'une façon qui apporte un point clair et officiel dans cette pathologie où, jusqu'à maintenant, il y a eu davantage d'effets d'annonce que de réels résultats.

Le contexte dans lequel s'est inscrite l'évaluation de la HAS
La dexaméthasone est un glucocorticoïde à action prolongée, qui est principalement utilisée comme anti-inflammatoire ou immunosuppresseur. Sa longue demi-vie biologique, de 36 à 54 heures, permet une seule prise quotidienne. Une posologie de 6 mg de dexaméthasone une fois par jour équivaut à la prise quotidienne de 160 mg d'hydrocortisone, de 40 mg de prednisone ou de 32 mg de méthylprednisolone.

Les indications d'AMM de la dexaméthasone sont multiples et anciennes dans de nombreuses situations, notamment rhumatologiques, cutanées, allergologiques, pulmonaires.

L'extension d'indication de la dexaméthasone est l'infection à coronavirus SARS-CoV-2 nécessitant une oxygénothérapie chez l'adulte et l'enfant à partir de l'âge de 12 ans.

Le mécanisme d'action des glucocorticoïdes dans l'infection à SARS-CoV-2 serait celui d'une atténuation d'une réponse immunitaire excessive pouvant conduire à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et à une défaillance multi-organique. Le SDRA se développe chez environ 20 % des patients atteints de COVID-19 et est associé à une défaillance multi-organes par syndrome de libération de cytokines.
Il est de plus rappelé les différentes étapes ayant conduit à des prises de position des autorités internationales et nationales sur ces médicaments :
  • À la suite des résultats d'une méta-analyse montrant un bénéfice sur la mortalité, l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a recommandé, le 2 septembre 2020 (3, 4), l'utilisation des corticoïdes (dexaméthasone, hydrocortisone, prednisone, méthylprednisolone) par voie systémique, en cas de COVID-19 sévère et menaçant le pronostic vital (état critique). L'OMS a souligné que, dorénavant, toutes les thérapies expérimentales de COVID-19 sévère et critique (y compris le remdésivir) doivent être comparées aux corticostéroïdes, ou bien évaluées en association avec des corticostéroïdes systémiques et comparées aux corticostéroïdes systémiques seuls.
  • L'Agence européenne des médicaments (EMA), via le comité des médicaments à usage humain (CHMP) et après examen des résultats intermédiaires de l'étude RECOVERY (5) (qui évaluait l'utilisation de la dexaméthasone chez des patients atteints de COVID-19 hospitalisés), a approuvé, le 18 septembre 2020 (6), l'utilisation de la dexaméthasone (par voie orale ou injection ou perfusion intraveineuse ; 6 mg une fois par jour pendant 10 jours maximum) chez les patients (à partir de 12 ans) atteints de COVID-19, sous oxygène ou ventilation mécanique. Elle a invité les laboratoires à soumettre un dossier afin que cette nouvelle indication soit ajoutée à l'AMM de leurs médicaments à base de dexaméthasone.
  • Le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) a publié des recommandations sur l'utilisation de la dexaméthasone ou d'autres corticoïdes dans la COVID-19, le 19 octobre (7), le 5 novembre (8) et le 28 janvier 2021 (9):
    • Corticothérapie pendant 10 jours au maximum, puis décroissance progressive en trois ou quatre jours, chez les malades hospitalisés pour COVID-19 avec des symptômes évoluant depuis une semaine, en service de médecine ou de réanimation, avec ou sans ventilation mécanique, avec oxygéno-requérance (SpaO2 < ou = 94 % en air ambiant ou 90 % chez l'insuffisant respiratoire) ; âgés de moins de 70 ans, ou après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel et discussion collégiale chez les patients de plus de 70 ans et les femmes enceintes.
    • Le corticoïde utilisé est la dexaméthasone (6 mg/j) et, à défaut, la méthylprednisolone (32 mg/j), la prednisone (40 mg/j) ou, en dernière intention, l'hydrocortisone (160 mg/j). À noter que le HCSP ne s'est pas prononcé sur la bétaméthasone (en raison d'un manque de données).
    • La corticothérapie est administrée par voie orale si elle est possible (absence de troubles digestifs, de la conscience ou de déglutition), d'emblée ou en relais d'une administration intraveineuse.
    • Les corticoïdes ne doivent pas être prescrits chez les patients hospitalisés non oxygéno-requérants.
    • Les corticoïdes ne doivent pas être prescrits chez les patients non hospitalisés. Cependant, en cas de maintien à domicile de patients oxygéno-requérants, stables et sans signe de gravité, une prescription de dexaméthasone pourrait être discutée (10).

L'argumentation de la HAS concernant le besoin médical en
dexam
éthasone

Dans l'argumentaire de la HAS, sont apportés :
  • des éléments sur lesquels nous ne nous attarderons pas car ils sont bien connus (la maladie liée à SARS-CoV-2, les virus en cause, les modes de transmission, les caractéristiques cliniques de l'infection à SARS-CoV-2) ;
  • des informations concernant les traitements. C'est sur les traitements que cet avis apporte beaucoup de précisions et, notamment, une « bonne » mise au point de ce qui est validé ou a été validé ou reste des bruits infondés. Le besoin médical dépend en effet des thérapies disponibles, qui sont déterminantes dans l'évaluation de l'apport éventuel d'un médicament soumis à la HAS. Ce paragraphe est donc très instructif, car il offre un tour d'horizon des différentes données disponibles et des positions des autorités de santé.

Les différents traitements discutés par la HAS
La HAS s'est penchée sur les médicaments ayant créé quelques espoirs sur fond sonore médiatique et, tout particulièrement, parmi les antiviraux, sur le remdésivir, et, parmi les autres médicaments, sur les corticoïdes.

La saga en dent de scie du remdésivir
À la phase initiale de la COVID-19 (environ une semaine à dater de la contamination), prédomine la réplication virale. Aussi, plusieurs médicaments, dont certains déjà utilisés dans d'autres maladies (antiviraux, antirétroviraux, immunomodulateurs), ont été proposés.

Parmi les antiviraux, seul le remdésivir a obtenu une AMM conditionnelle (11, 3 juillet 2020), en cas de pneumonie liée au SARS-CoV-2, nécessitant une oxygénothérapie, en raison d'un bénéfice sur le délai de rétablissement clinique à J28.

Néanmoins, le HCSP a conclu, le 23 juillet 2020 (12), que les données n'apportaient pas la preuve d'un bénéfice des médicaments à effet antiviral supposé, des immunomodulateurs et du plasma de convalescents et, en conséquence, qu'il ne recommandait pas leur usage en dehors des études cliniques.

La HAS a malgré tout considéré, le 16 septembre 2020 (13), que, dans l'attente des résultats de mortalité à J28, le remdésivir pourrait constituer une option thérapeutique dans la prise en charge des patients, hospitalisés pour COVID-19 et nécessitant une oxygénothérapie à faible débit, à l'exclusion de l'oxygénothérapie à haut débit, de l'oxygénothérapie lors de la ventilation assistée non invasive ou invasive ou de l'ECMO (oxygénation par membrane extracorporelle).

Très rapidement cependant (le 24 octobre 2020), la mise à disposition du remdésivir au titre de post-ATU a été arrêtée en France (14) et l'OMS (15, 20 novembre 2020), puis le HCSP (16, 25 novembre 2020), ont recommandé de ne plus administrer le remdésivir quelle que soit la gravité de la maladie. Une décision qui reposait sur l'absence de preuves de réduction de la mortalité, du besoin de ventilation mécanique et de diminution du délai d'amélioration clinique rapportée dans 4 études, regroupant 7 333 patients atteints de COVID-19 et hospitalisés.

Les résultats décevants de plusieurs médicaments 
Le HCSP, après une revue et une analyse de la littérature et des recommandations internationales, préconise :
  • un traitement de support adapté à l'état du patient qui constitue la référence ;
  • de ne pas avoir recours ni à la chloroquine, ni à l'hydroxychloroquine, seules ou associées à l'azithromycine, qui ne doivent pas être prescrites quelle que soit la situation (ambulatoire, hospitalisation, prophylaxie pré-exposition, curatif, prophylaxie post-exposition) ;
  • de ne pas recourir au tocilizumab en dehors d'études cliniques, même si, dans certaines situations de sauvetage, son utilisation peut être envisagée après discussion collégiale et avis d'experts ;
  • de proposer, en cas de formes modérées ou sévères de COVID-19, du plasma de convalescents lorsque l'inclusion d'un patient dans un essai thérapeutique n'est pas possible (27 avril 2020, 17 ; 28 janvier 2021, 9).

La percée des corticoïdes
Le 23 juillet 2020 (12), le HCSP a préconisé l'usage de la corticothérapie (dexaméthasone à raison de 6 mg/j pour une durée maximale de 10 jours), dans l'attente de résultats complets de l'étude RECOVERY chez les patients de moins de 70 ans oxygéno-requérants.

Le 2 septembre 2020 (3), l'OMS a recommandé l'usage des corticoïdes par voie systémique (dexaméthasone, hydrocortisone, prednisone, méthylprednisolone) pour le traitement des patients atteints de COVID-19 sévère et critique, à la suite d'une méta-analyse suggérant un bénéfice sur la mortalité.

Le 18 septembre 2020 (6), l'EMA a rendu un avis favorable à l'utilisation de la dexaméthasone à partir de 12 ans, dans la COVID-19 nécessitant une oxygénothérapie.

Le 19 octobre 2020 (7), le HCSP a recommandé l'application du protocole RECOVERY, soit 6 mg/jour de dexaméthasone pendant 10 jours et, en cas de tension d'approvisionnement en dexaméthasone, le recours à la méthylprednisolone (32 mg/j), la prednisone (40 mg/j) ou, en dernière intention, à l'hydrocortisone (160 mg/j), pendant 10 jours, avec une décroissance progressive en trois ou quatre jours. Ultérieurement (le 3 décembre 2020), le HCSP a publié un avis relatif à la prescription de dexaméthasone à domicile.

Tous ces organismes s'accordent sur le fait que :
  1. la corticothérapie fait dorénavant partie intégrante du standard de soins ;
  2. que toutes les thérapies expérimentales de la COVID-19 sévère et « critique » devront se comparer aux corticostéroïdes systémiques, soit en monothérapie, soit en ajout aux corticostéroïdes.

Quelles sont les données sur les corticoïdes dans la COVID-19 ?
Ce sont essentiellement celles de l'étude clinique RECOVERY qui prouve que la dexaméthasone réduit la mortalité dans les formes graves
L'étude RECOVERY (5), multicentrique, randomisée (ratio d'allocation 2 :1 pour le bras dexaméthasone), ouverte, adaptative, non stratifiée, conduite dans 176 organisations hospitalières du National Health Service (Royaume-Uni), visait à évaluer 10 traitements (lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine, corticostéroïdes, azithromycine, colchicine, immunoglobulines, plasma de convalescents, anticorps neutralisants [REGN-COV2], tocilizumab, aspirine), en association aux soins standard, par rapport aux soins standard seuls. Les patient inclus étaient infectés par le SARS-CoV-2 (COVID-19 suspectée cliniquement ou confirmée en laboratoire) et hospitalisés. Le critère principal d'évaluation était la mortalité toutes causes confondues à J28.

Au total, 6 425 patients ont été randomisés : 2104 dans le groupe dexaméthasone et 4 321 dans le groupe soins standard. Leur âge moyen était de 66,1 ans (± 15,7 ans) ; 36 % étaient des femmes et 56 % avaient au moins une comorbidité majeure : diabète (24 %), cardiopathie (27 %), pneumopathie chronique (21 %). L'infection à SARS-CoV-2 a été confirmée chez 89 % des patients. À l'inclusion, les malades étaient sous oxygénothérapie ± ventilation non invasive (60 %), sous ventilation mécanique invasive ou sous ECMO (16 %) ou recevaient uniquement des soins standard (24 %).

Par rapport aux soins standard seuls, la dexaméthasone, en association aux soins standard, a réduit (réduction relative de 17 %) le taux de mortalité à J28 de 17 % (22,9 % versus 25,7 % ; HR = 0,83 [0,75 ; 0,93] ; p<0,001). Le bénéfice est apparu plus prononcé en cas de ventilation mécanique invasive et, dans une moindre mesure, chez les malades recevant seulement de l'oxygène. Aucun effet positif n'a été constaté chez les patients sans oxygénothérapie.

La dexaméthasone a eu également un effet bénéfique, mais moindre, sur les critères de jugement secondaires (évalués sans ajustement du risque alpha) : durée d'hospitalisation (12 jours versus 13 jours) ; sortie d'hospitalisation avant J28 (67,2 % versus 63,5 %), mise sous ventilation mécanique invasive ou décès (25,6 % versus 27,3 %).

Méta-analyse de l'OMS : des résultats cohérents avec les données de RECOVERY
L'OMS a réalisé une méta-analyse de 7 études randomisées chez 1 703 patients atteints d'une forme critique de COVID-19 (3, 4). L'administration de corticostéroïdes systémiques, par rapport aux soins standard ou à un placebo, a été associée à une baisse de mortalité toutes causes confondues à J28. De fait, le nombre de décès a été moins élevé chez les 678 malades ayant reçu des corticostéroïdes que chez les 1 025 ayant reçu les soins standard ou le placebo (222 versus 425 décès), soit un Odds Ratio (OR) de 0,66 (IC95 % : 0,53 - 0,82] ; p < 0,001) en cas de méta-analyse à effet fixe et de 0,70 ([0,48 - 1,01] ; p = 0,053) en cas de méta-analyse à effets aléatoires (tenant compte de la variabilité de l'effet entre les études). Pour la dexaméthasone en particulier, l'OR a été de 0,64 (IC95 % : 0,50 - 0,82] ; p < 0,001). Le niveau de preuve est considéré comme modéré, selon les auteurs.

Les données de tolérance issues de l'étude RECOVERY n'ont pas été présentées dans l'article publié, mais, selon le RCP, quatre effets indésirables graves ont été observés en lien avec le traitement à l'étude : deux cas d'hyperglycémie, un cas de psychose et un cas d'hémorragie digestive. Les risques habituels de la dexaméthasone administrée pendant quelques jours ou semaines (prise de poids, troubles psychologiques, intolérance au glucose et insuffisance corticosurrénalienne transitoire) étaient faibles.

L'avis de la HAS sur l'apport de DEXAMETHASONE KRKA et DEXAMETHASONE MYLAN
Pour les deux spécialités à base de dexaméthasone (DEXAMETHASONE KRKA et DEXAMETHASONE MYLAN), dotées désormais d'une AMM dans l'infection à coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19), la demande d'un avis de la HAS, via la Commission de la Transparence, a porté sur l'inscription de ces médicaments sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités.
Après évaluation du dossier soumis par le fabriquant, l'avis (1) a été donné sur la base de 3 points-clés : le service médical rendu (SMR), l'amélioration de ce service médical rendu (ASMR) et la place de DEXAMETHASONE KRKA et DEXAMETHASONE MYLAN dans la stratégie thérapeutique.

Service médical rendu (SMR) : important
La HAS a considéré que le SMR de DEXAMETHASONE KRKA et DEXAMETHASONE MYLAN était important dans la COVID-19 chez les patients de plus de 12 ans nécessitant une oxygénothérapie. En conséquence, la HAS a donné un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l'usage des collectivités dans la nouvelle indication et à la posologie de l'AMM. Les critères de cotation du SMR prennent en compte la gravité de la maladie, le médicament et ses alternatives.

La maladie à SARS-CoV-2 peut menacer le pronostic vital dans sa forme grave, à la suite de complications. Il s'agit d'un problème majeur de santé publique en raison de son caractère de contagiosité, de gravité et de l'impact sur l'organisation du système de santé, en particulier les unités de soins intensifs.

La dexaméthasone est un médicament à visée curative ; son rapport efficacité/effets indésirables est important et elle est susceptible d'avoir un impact sur la santé publique (réponse partielle au besoin médical et impact sur l'organisation des soins).

Amélioration du service médical rendu (ASMR) : modérée dans la prise en charge
La HAS a estimé que l'ASMR était modérée (niveau III) dans la prise en charge des patients âgés de 12 ans atteints de la COVID-19 qui nécessitent une oxygénothérapie.
Cet avis a tenu compte de la supériorité de l'ajout de la dexaméthasone aux soins standard par rapport aux soins standard seuls ; que l'effet portait sur un critère cliniquement pertinent (réduction de la mortalité à J28) chez des patients hospitalisés ayant besoin d'une oxygénothérapie ; que la quantité de cet effet était modérée (réduction de 17 %) ; qu'il s'agissait du seul traitement à avoir démontré une réduction de la mortalité.

Place de la dexaméthasone dans la stratégie thérapeutique : un traitement de première intention
La HAS a considéré que la dexaméthasone, par voie orale ou IV, est le traitement de première intention des patients hospitalisés et atteints de COVID-19 sous oxygénothérapie. En effet, la dexaméthasone représente à l'heure actuelle, le seul médicament curatif ayant démontré un bénéfice en termes de réduction de la mortalité chez les patients hospitalisés pour COVID-19 et oxygéno-requérants.
DEXAMETHASONE KRKA et DEXAMETHASONE MYLAN injectables sont les premières spécialités à base de dexaméthasone à avoir obtenu une AMM spécifique dans le traitement de la COVID-19 chez les patients adultes et adolescents qui nécessitent une oxygénothérapie.
Le schéma posologique recommandé, selon le RCP, est de 6 mg par jour par voie intraveineuse pendant 10 jours au maximum et en fonction de l'état clinique du patient.
La HAS rappelle également :
  1. que la corticothérapie systémique, y compris par dexaméthasone, n'est pas recommandée chez les patients atteints de COVID-19 non oxygéno-requérants (absence de bénéfice dans cette situation) et qu'elle pourrait être délétère au stade précoce non oxygéno-requérant de la maladie ;
  2. que les données chez les patients de plus 70 ans sont limitées ;
  3. le manque de données dans des populations particulières (femmes enceintes, enfants) et dans l'optimisation du schéma thérapeutique (dose et durée selon les caractéristiques des patients).

En conclusion
Cet avis de la HAS, en accord avec d'autres autorités de santé, positionne la dexaméthasone, seul médicament doté d'une AMM et ayant démontré un bénéfice en termes de réduction de la mortalité, comme le traitement de première intention des patients atteints de COVID-19 nécessitant une oxygénothérapie. La HAS précise également les situations au cours desquelles la corticothérapie n'est pas recommandée.

©vidal.fr

Pour en savoir plus

1 - HAS. 20 janvier 2021. Commission de la Transparence. Synthèse d'avis. DEXAMETHASONE KRKA.
2 - HAS 20 janvier 2021. Commission de la Transparence. Synthèse d'avis. DEXAMETHASONE MYLAN.
3 - OMS. 2 septembre 2020. Corticosteroids for COVID-19 : living guidance.
4 - WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2 septembre 2020.
5 – Recovery.
6 - EMA. 18 septembre 2020. EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation.
7 - HCSP. 19 octobre 2020.Avis. Covid-19 : conditions d'utilisation de la dexaméthasone ou d'autres corticoïdes de substitution chez les patients hospitalisés.
8 - HCSP. 5 novembre 2020. Avis relatif à la prescription de dexaméthasone à domicile complémentaire à l'avis du 19 octobre 2020 relatif aux conditions d'utilisation de la dexaméthasone ou d'autres corticoïdes de substitution chez les patients hospitalisés.
9 - HCSP. COVID-19 : recommandations thérapeutiques. Actualisation du 28 janvier 2021.
10 - HAS. 9 novembre 2020. Prise en charge à domicile des patients aatteints de Covid-19 et requérant une oxygénothérapie.
11 - EMA. 3 juillet 2020. VelConditional Marketing authorization.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/veklury-epar-medicine-overview_en.pdf
12 - HCSP. 23 juillet 2020. Coronavirus SARS-CoV-2 : actualisation de la prise en charge.
13 - HAS- 16 septembre 2020. Commission de la Transparence. Remdesivir (VEKLURY). Première évaluation.
14 - ANSM. 24 octobre 2020. Remdesivir – Arrêt de l'ATU de cohorte.
15 - OMS. 20 novembre 2020. WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients.
16 - HCSP. 25 novembre 2020. Avis relatif à l'actualisation des recommandations thérapeutiques dans le Covid-19.
17 - HCSP. 27 avril 2020. Avis relatif à l'utilisation thérapeutique de plasma de convalescents chez les malades atteints de Covid-19.

Sources : OMS (Organisation Mondiale de la Santé) , HCSP (Haut Conseil de la Santé Publique) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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