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Tumeur solide avec fusion du gène NTKR : passage en ville de VITRAKVI

- Date de publication : 03 Décembre 2020
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L'anticancéreux oral VITRAKVI (larotrectinib) est désormais disponible en pharmacie de ville. 
Ce médicament est indiqué en monothérapie dans la prise en charge de tumeurs solides présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase), à un stade avancé, et en l'absence d'alternative thérapeutique satisfaisante.

VITRAKVI se présente en gélule (25 mg ou 100 mg) et en solution buvable (20 mg/mL). La solution buvable doit être administrée avec une seringue pour administration orale, ou par voie entérale à l'aide d'une sonde nasogastrique. 
Les gélules et la solution buvable sont interchangeables. 

Le larotrectinib est le premier représentant des inhibiteurs sélectifs des récepteurs de la tropomyosine kinase. 
Après avoir bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation de cohorte (ATUc), VITRAKVI a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle.

Suite à son évaluation médico-économique, la HAS (Haute Autorité de Santé) a recommandé de limiter le périmètre de prise en charge de VITRAKVI à 2 situations, dans la population pédiatrique uniquement (en présence d'une fusion du gène NTRK, en dans les cas réfractaires ou en rechute) :
  • le traitement du fibrosarcome infantile,
  • et les autres sarcomes pédiatriques des tissus mous. 

La posologie recommandée est de 100 mg en 2 prises par jour chez l'adulte. Chez l'enfant, la dose est calculée en fonction de la surface corporelle. 
Des ajustements de doses peuvent être nécessaires pour gérer les effets indésirables. 
Une surveillance de la fonction hépatique doit être mise en place. 

VITRAKVI est remboursable à 100 % et agréé aux collectivités. La base de remboursement est fixée à 4 066, 29 euros TTC (VITRAKVI 25 mg) et 15 834,33 euros TTC (VITRAKVI 100 mg) pour un traitement de 28 jours (boîtes de 56 gélules). Le prix de VITRAKVI solution buvable est fixé à 5 743,79 euros TTC (flacon de 100 mL). 
La prescription est hospitalière et restreinte aux oncologues et cancérologues. 
Les tumeurs solides avec une fusion des gènes NTRK représentent un groupe hétérogène de tumeurs incluant notamment le cancer du poumon, le mélanome, le cancer du sein, etc. (illustration).

Les tumeurs solides avec une fusion des gènes NTRK représentent un groupe hétérogène de tumeurs incluant notamment le cancer du poumon, le mélanome, le cancer du sein, etc. (illustration).


L'anticancéreux oral VITRAKVI (larotrectinib) est désormais disponible en pharmacie de ville. 

VITRAKVI est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),
  • ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et
  • lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
La présence d'une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé sur un échantillon tumoral avant l'initiation du traitement par VITRAKVI.

Deux formes pharmaceutiques sont proposées : 

Le larotrectinib : un inhibiteur de protéine kinase ciblé
Le larotrectinib est un nouveau principe actif appartenant à la classe des inhibiteurs de protéine kinase. Plus précisément, il s'agit d'un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Il cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.

Au cours du processus tumoral, les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques.

Il n'existe à ce jour, en France, aucun autre médicament appartenant à la classe des inhibiteurs sélectifs des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK).

Une AMM européenne conditionnelle a été octroyée à VITRAKVI en septembre 2019, dans l'attente de données complémentaires (cf. Encadré 1).

Avant cette AMM, VITRAKVI a bénéficié d'une ATU de cohorte en France (d'avril à novembre 2019), dans l'indication suivante : en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques à partir d'un mois, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant une fusion NTRK, réfractaires aux traitements standards ou en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.

Encadré 1 - Nouvelles données attendues sur le larotrectinib dans le cadre de l'AMM conditionnelle 
  • étude LOXO-TRK-15002 (Navigate), dont les objectifs sont la confirmation de l'efficacité du larotrectinib indépendamment de l'histologie et l'étude des mécanismes de résistance primaire et secondaire. Les résultats sont attendus pour juin 2024 ;
  • étude LOXO-TRK-15003 (SCOUT), dont l'objectif est d'étudier la toxicité à long terme et les effets sur le développement du larotrectinib chez les patients pédiatriques, en particulier le développement neurologique incluant les fonctions cognitives. Les résultats sont attendus pour mars 2027 ;
  • étude LOXO-TRK-15003 (SCOUT), dont l'objectif est de  confirmer la dose appropriée recommandée chez les patients pédiatriques. Les résultats sont attendus pour septembre 2021.

Un périmètre de remboursement plus restreint que l'indication de l'AMM
Dans son avis du 9 juillet 2020, la Commission de la Transparence (CT) a réalisé l'évaluation médico-économique de VITRAKVI sur la base de plusieurs études, dont :
  • l'étude de phase I/II non comparative (LOXO-TRK-15003 ou SCOUT) réalisée en pédiatrie (nouveau-nés, enfants et jeunes adultes de moins de 21 ans) chez des patients ayant une tumeur solide avec ou sans fusion du gène NTRK : l'analyse intermédiaire suggère des résultats encourageants, "tout particulièrement dans le sous-groupe des fibrosarcomes infantiles et dans une moindre mesure dans celui des autres sarcomes des tissus mous", mais ces résultats nécessitent d'être confirmés ; 
  • l'étude de phase II « basket » non comparative (LOXO-TRK-15002 ou NAVIGATE) réalisée chez l'adulte et l'adolescent ayant une tumeur solide avec une fusion du gène NTRK : là encore, les résultats disponibles proviennent d'une analyse intermédiaire, et la CT relève des résultats hétérogènes en fonction des cohortes (selon le site tumoral) en termes de médiane de survie sans progression. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte sauf dans les cohortes portant sur le cancer de la thyroïde, le cancer colorectal et le cancer biliaire. 
Les résultats intermédiaires de ces études ne permettent pas de "valider que le larotrectinib est efficace indépendamment du site tumoral", estime la CT. 

Sur la base de ces résultats, la CT a donné :
  • un avis favorable au remboursement, avec SMR (service médical rendu) modéré, uniquement dans le traitement des patients pédiatriques ayant un fibrosarcome infantile ou un autre sarcome des tissus mous, avec une fusion du gène NTRK, au stade localement avancé ou métastatique, et réfractaire ou en rechute ;
  • un avis défavorable au remboursement dans les autres situations en pédiatrie incluses dans l'AMM, et chez l'adulte dans l'ensemble des tumeurs solides ayant une fusion du gène NTRK :
    • au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et
    • lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.

En outre, la HAS a conditionné ses conclusions : 
  • à la soumission de données de comparaison de VITRAKVI (larotrectinib) à la prise en charge usuelle de ces patients dans un délai maximum de 12 mois ;
  • à la mise en place d'un registre exhaustif recensant tous les enfants traités par VITRAKVI en France, visant à consigner les caractéristiques et antécédents de traitement, l'évolution clinique, le profil de tolérance avec un suivi prolongé et l'apparition de résistances.

VITRAKVI en pratique
VITRAKVI est administré en 2 prises par jour.

La dose recommandée de VITRAKVI tient compte de l'âge du patient : 
  • adulte : 100 mg de larotrectinib 2 fois par jour.
  • pédiatrie : la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée est de 100 mg/m2 de larotrectinib 2 fois par jour, en n'excédant pas 100 mg par prise. 
Quelle que soit la population traitée, le traitement est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Survenue d'effets indésirables : ajustement de la dose ou arrêt du traitement
Un ajustement de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de survenue d'effets indésirables (EI). 
Les recommandations pour les modifications posologiques en cas d'EI sont décrites dans le tableau des monographies VIDAL de VITRAKVI gélule et VITRAKVI solution buvable.

Les ajustements posologiques doivent tenir compte du niveau de sévérité de l'EI (grade 2, 3 ou 4) :
  • EI de grade 2 : poursuite du traitement associée à une surveillance étroite (cf. Encadré 2) ;
  • EI de grade 3 ou 4 : 
    • interruption du traitement jusqu'à la résolution de l'effet indésirable ou jusqu'au retour à l'état initial ou à un grade 1. Le traitement doit être repris au niveau de modification posologique suivant si la résolution se produit dans les 4 semaines ;
    • arrêt définitif si un effet indésirable ne se résout pas dans les 4 semaines. 
 
Encadré 2 -  Modalité de surveillance hépatique des patients sous VITRAKVI
Surveillance de la fonction hépatique (dont ASAT et ALAT) : 
  • avant la première prise, 
  • 1 fois par mois pendant les 3 premiers mois, 
  • périodiquement ensuite ou
  • selon un rythme plus fréquent en cas d'augmentations des ALAT et/ou ASAT de grade 2 : toutes les 1 à 2 semaine(s) jusqu'à sa résolution afin de déterminer si une interruption du traitement ou une réduction de la dose est nécessaire.

Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas VITRAKVI après trois modifications posologiques.

La dose doit également être adaptée (réduction de 50 %) dans les situations suivantes : 
  • patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C) ;
  • co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4.
 
Modalités d'administration de VITRAKVI
En gélule ou en solution buvable, VITRAKVI peut être administré avec ou sans aliments (à l'exception du pamplemousse ou du jus de pamplemousse).

Pour la solution buvable, une seringue pour administration orale doit être utilisée :
  • pour les doses inférieures à 1 mL : seringue de 1 mL. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,1 mL le plus proche ;
  • pour les doses égales ou supérieures à 1 mL : seringue de 5 mL. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,2 mL le plus proche.

La solution buvable peut également être administrée par voie entérale à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique. Dans ce cas, VITRAKVI ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale. Le mélange pourrait boucher la sonde.

Interchangeabilité entre la gélule et la solution buvable
La gélule et la solution buvable ont une biodisponibilité orale équivalente ce qui autorise leur interchangeabilité.

Accompagnement des patients (ou de leur entourage) au bon usage de VITRAKVI
Les consignes de bon usage suivantes doivent être précisées aux patients ou à leur entourage (parents) : 
  • ne pas administrer VITRAKVI en même temps que du pamplemousse ou du jus de pamplemousse ;
  • en cas d'oubli d'une dose (ou de vomissement), ne pas prendre 2 doses en même temps pour compenser la dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prévue pour la prochaine prise ;
  • après ouverture, le flacon doit être conservé au maximum 30 jours au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.

Une contraception doit être :
  • mise en place chez les femmes traitées par VITRAKVI et en âge de procréer : contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement ;
  • conseillée aux hommes traités par VITRAKVI et en capacité de procréer, et à leur partenaire : contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière prise.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • VITRAKVI 25 mg, boîte de 56 gélules, CIP 3400930187999, prix public TTC = 4 066,29 euros
  • VITRAKVI 100 mg, boîte de 56 gélules, CIP 3400930188002, prix public TTC = 15 834,33 euros
  • VITRAKVI 20 mg/mL solution buvable, flacon de 100 mL, CIP 3400930188019, prix public TTC = 5743,79 euros
  • Remboursable à 100 % (Journal officiel du 20 novembre 2020 - texte 60) (cf. Encadré 3)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 20 novembre 2020 - texte 61)
  • Laboratoire Bayer Healthcare

Encadré 3 - Périmètre de prise en charge de VITRAKVI
  • Population pédiatrique : traitement du fibrosarcome infantile et des autres sarcomes pédiatriques des tissus mous, avec fusion du gène NTRK, localement avancés ou métastatiques, et réfractaires ou en rechute. 
Les autres situations en pédiatrie et l'indication chez les patients adultes sont exclues ne sont pas prises en charge à la date du 3 décembre 2020. 

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - VITRAKVI (HAS, 9 juillet 2020)

 

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé)

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