VITRAKVI 25 mg gél

VITRAKVI 25 mg, gélules

Gélule (blanche, opaque, en gélatine, de taille 2 [18 mm de long x 6 mm de large], avec la croix BAYER et la mention « 25 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule.
Flacon de 56 gélules muni d'un bouchon à fermeture de sécurité enfant. Boite unitaire.

VITRAKVI 100 mg, gélules

Gélule (blanche, opaque, en gélatine, de taille 0 [22 mm de long x 7 mm de large], avec la croix BAYER et la mention « 100 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule).
Flacon de 56 gélules muni d'un bouchon à fermeture de sécurité enfant. Boite unitaire.

VITRAKVI 25 mg, gélules

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 25 mg de larotrectinib.

VITRAKVI 100 mg, gélules

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 100 mg de larotrectinib.

VITRAKVI est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),

• ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et
• lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Efficacité parmi les différents types de tumeurs

Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. Cet effet peut être différent quantitativement selon le type de tumeur, et en présence d'altérations génétiques concomitantes (voir rubrique Pharmacodynamie). Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options thérapeutiques ont été épuisées (c'est-à-dire, aucune option thérapeutique satisfaisante).

Effets neurologiques

Des effets neurologiques tels que des sensations vertigineuses, des troubles de la marche et des paresthésies ont été observés chez des patients recevant le larotrectinib (voir rubrique Effets indésirables). Les effets neurologiques sont apparus, pour la plupart, dans les 3 premiers mois du traitement. En fonction de l'intensité et de la persistance de ces symptômes, une réduction de la dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hépatotoxicité

Des anomalies de la fonction hépatique, incluant des augmentations des ALAT, des ASAT, des phosphatases alcalines (PAL) et de la bilirubine ont été observées chez les patients recevant le larotrectinib (voir rubrique Effets indésirables). Les augmentations des ALAT et des ASAT sont apparues, pour la plupart, dans les 3 mois suivant le début du traitement. Des cas d'hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et à des augmentations de la bilirubine ≥ 2 x LSN ont été rapportées chez des patients adultes.

Chez les patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, il convient d'interrompre le traitement, de modifier la dose ou d'arrêter définitivement VITRAKVI en fonction de la sévérité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il convient de surveiller la fonction hépatique, incluant les taux d'ALAT, d'ASAT, de PAL et de bilirubine, avant la première prise, puis toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement, puis une fois par mois pendant les 6 mois suivants du traitement et périodiquement pendant la suite du traitement. Chez les patients présentant des augmentations des transaminases, des examens plus fréquents doivent être réalisés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4/de la P-gp

La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la P-gp doit être évitée en raison d'un risque de diminution de l'exposition (voir rubrique Interactions).

Contraception chez la femme et l'homme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après l'arrêt du traitement (voir rubriques Interactions et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n'est pas enceinte mais en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Compte tenu de son mécanisme d'action, lorsque le larotrectinib est administré chez la femme enceinte, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Avant le début du traitement par VITRAKVI, un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise. Il n'existe pas de données sur l'impact du larotrectinib sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques.

Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques d'ajouter une contraception mécanique.

Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n'est pas enceinte mais en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du larotrectinib chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de VITRAKVI pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du larotrectinib/ses métabolites dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par VITRAKVI et pendant 3 jours après la dernière prise.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucun effet pertinent sur la fertilité n'a été observé lors des études de toxicité à doses répétées (voir rubrique Sécurité préclinique).

VITRAKVI a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et de la fatigue ont été observées chez les patients recevant le larotrectinib. Il s'agissait le plus souvent d'effets de grades 1 et 2 survenant au cours des 3 premiers mois de traitement. VITRAKVI est donc susceptible d'avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines au cours de cette période. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par VITRAKVI ne les affecte pas négativement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'expérience de surdosage avec VITRAKVI est limitée. Les symptômes d'un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent mettre en œuvre des mesures générales de support et traiter les symptômes.

Toxicité systémique

La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à des administrations orales une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 3 mois. Des lésions cutanées limitant la dose ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Les lésions cutanées n'ont pas été observées chez le singe.

Des signes cliniques d'une toxicité gastro-intestinale dose-limitante ont été observés chez le singe.

Une toxicité sévère (dose hautement toxique chez 10 % des animaux) a été observée chez le rat à des doses correspondant à 1 à 2 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Aucune toxicité systémique notable n'a été observée chez le singe à des doses correspondant à plus de 10 fois l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Embryotoxicité/tératogénicité

Le larotrectinib n'a pas été tératogène ou embryotoxique suite à des administrations quotidiennes au cours de la période d'organogenèse chez la rate et la lapine gravides à des doses toxiques pour la mère, c'est-à-dire des doses correspondant à 32 fois (rate) et 16 fois (lapine) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée avec le larotrectinib. Dans les études de toxicité sur 3 mois, le larotrectinib n'a pas eu d'effet histologique sur les organes reproducteurs des mâles chez le rat et le singe aux doses les plus élevées testées, correspondant à environ 7 fois (rat mâle) et 10 fois (singe mâle) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Par ailleurs, le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la spermatogenèse chez le rat.

Dans une étude à doses répétées sur 1 mois chez le rat, il a été observé moins de corps jaunes, une incidence accrue d'anœstrus et une diminution du poids utérin avec atrophie utérine. Ces effets ont été réversibles. Aucun effet sur les organes reproducteurs des femelles n'a été observé lors des études de toxicité sur 3 mois chez le rat et le singe à des doses correspondant à environ 3 fois (rate femelle) et 17 fois (singe femelle) l'AUC chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Le larotrectinib a été administré à des rats juvéniles du jour 7 suivant leur naissance (JSN) jusqu'au jour 70. Une mortalité avant sevrage (avant JSN 21) a été observée au niveau de dose élevé correspondant à 2,5 à 4 fois l'AUC à la dose recommandée. Des effets sur la croissance et le système nerveux ont été observés au niveau de dose correspondant à 0,5 à 4 fois l'AUC à la dose recommandée. La prise de poids corporel était diminuée chez les ratons mâles et femelles avant le sevrage, et a augmenté après le sevrage chez les femelles à la fin de l'exposition, alors qu'une réduction de la prise de poids a été observée chez les mâles également après le sevrage, sans récupération. La diminution de la croissance chez les mâles a été associée à une puberté tardive. Une récupération partielle des effets sur le système nerveux (c'est-à-dire fonctionnalité altérée des pattes arrière et, probablement, augmentation de la fermeture des paupières) a été observée. Une diminution du taux de gestation a également été observée aux niveaux de doses élevés malgré des accouplements normaux.

Génotoxicité et cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le larotrectinib.

Le larotrectinib n'a pas été mutagène dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames) ou dans l'essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères. Le résultat pour le larotrectinib a été négatif dans le test in vivo de formation des micronoyaux chez la souris à la dose maximale tolérée de 500 mg/kg.

Pharmacologie de sécurité

La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs essais in vitro et in vivo ayant examiné les effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et gastro-intestinal chez différentes espèces. Le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur les paramètres hémodynamiques ou les intervalles de l'ECG chez le singe télémétré à des expositions (C_max) correspondant à environ 6 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Le larotrectinib n'a pas eu d'effets neurocomportementaux chez les animaux adultes (rats, souris, singes cynomolgus) à des expositions (C_max) au moins 7 fois supérieures à l'exposition chez l'être humain. Le larotrectinib n'a pas eu d'effet sur la fonction respiratoire chez le rat ; à des niveaux d'exposition (C_max) au moins 8 fois supérieurs à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le transit intestinal et augmenté la sécrétion et l'acidité gastriques.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.