Tests sérologiques de la COVID-19 : une interprétation qui n'est pas si simple

Par Isabelle HOPPENOT -
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Très attendus lors de la période de confinement, des tests sérologiques fiables permettant de détecter les anticorps anti-SARS-CoV-2 sont aujourd'hui disponibles, très sensibles et spécifiques. Mais, à côté de la question de la durée de l'immunité conférée par l'infection, toujours non résolue faute de recul suffisant, se pose aussi le problème de l'interprétation d'une sérologie négative, qui ne rime pas forcément avec absence d'infection et absence d'immunité.
Des études de séroprévalence en cours dans la COVID-19 (illustration).

Des études de séroprévalence en cours dans la COVID-19 (illustration).


Nous disposons actuellement de deux grands types de tests sérologiques. Les tests unitaires dits rapides, qui donnent un résultat en une dizaine de minutes, et les tests de type ELISA (Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay) ou CLIA (ChemiLuminescence Immuno-Assay), tests automatisés dont la lecture est un peu plus longue (20 min), mais qui sont plus robustes quant à la traçabilité et au contrôle qualité.  
"Aujourd'hui les techniques sont de très bonne qualité, la sensibilité de ces tests est de 99,9 % et leur spécificité de 100 % au-delà de 21 jours après l'apparition des symptômes", rapporte le Pr Samira Fafi-Kremer, responsable du laboratoire de virologie du CHU de Strasbourg.
Les sérologies permettent de tester tous les anticorps capables de reconnaître un antigène du SARS-CoV-2, mais ne permettent pas de définir le caractère neutralisant ou non de ces anticorps. Les anticorps neutralisants empêchent la pénétration du virus dans les cellules, mais leur mise en évidence nécessite de réaliser un test fonctionnel, ce qui relève de la recherche et non de la pratique quotidienne. 

Une cinétique de séroconversion parfois inhabituelle
Classiquement, dans les infections virales, les anticorps ne sont détectables qu'au moins 7 à 10 jours après l'apparition des premiers symptômes avec, dans un premier temps, l'apparition d'IgM puis, plus tardivement, d'IgG.
Dans le cas de l'infection par le SARS-CoV-2, le profil de séroconversion apparaît plus variable, comme le souligne en particulier une étude chinoise publiée fin avril dans Nature Médicine (1). Dans ce travail, qui a porté sur 285 personnes ayant une infection COVID-19, des IgG étaient présentes chez tous les patients 19 jours après le début des symptômes. L'apparition des IgM pouvait précéder celle des IgG, mais parfois être simultanée, voire postérieure. "Un phénomène que l'on observe sans pour l'instant le comprendre", note le Pr Fafi-Kremer.

Pas toujours d'anticorps, mais une réponse cellulaire T
De plus, tous les patients infectés ne développent pas des anticorps.
En témoigne notamment une étude en cours, menée auprès de contacts familiaux de cas index (2).
L'analyse des réponses humorales et cellulaires chez 9 patients index présentant une infection modérée et 8 contacts issus de 7 familles, comparée à celle de 10 sujets témoins non exposés, a mis en évidence des discordances sérologiques au sein des familles. Tous les patients index ont développé des anticorps anti-SARS-CoV-2 et une réponse cellulaire T pouvant être détectée jusqu'à 69 jours après le début des symptômes. Six des huit sujets contact, qui avaient pourtant présenté des symptômes d'infection COVID-19 1 à 7 jours après le cas index, étaient séronégatifs, mais avaient développé une réponse cellulaire T spécifique, témoignant de la réalité de l'infection. De telles discordances ont également été observées chez des sujets contacts asymptomatiques.
 
Séronégativation en phase de convalescence précoce
Les choses se compliquent encore avec les résultats d'une autre étude chinoise, elle aussi publiée dans Nature (3), qui a suivi l'évolution des anticorps chez des patients ayant eu une infection symptomatique ou non. Les taux d'IgG spécifiques étaient moindres chez les sujets asymptomatiques que chez ceux qui avaient présenté des symptômes. Et 6 semaines après le début de la maladie, 40 % des sujets asymptomatiques et 12 % des patients paucisymptomatiques étaient redevenus séronégatifs. 
Difficile dès lors d'interpréter une sérologie négative, puisqu'elle n'élimine ni une infection antérieure, ni une protection vis-à-vis du SARS-CoV-2 via l'immunité cellulaire.
 
Les résultats attendus des études de séroprévalence
"Dans le Grand Est, comme sans doute dans d'autres régions fortement touchées, les analyses sérologiques sous-estiment très probablement l'exposition", estime le Pr Samira Fafi-Kremer.
Des données plus précises pourraient être apportées par le suivi sérologique, en cours, d'une cohorte de personnels hospitaliers ayant eu une infection qui n'a pas nécessité d'hospitalisation. Parmi les 1 500 personnes testées, 500 avaient une RT-PCR positive, 500 une RT-PCR négative et 500 n'ont pas eu de recherche d'ARN viral au moment de l'infection.
Ce travail s'inscrit dans les suites d'une première étude menée sur 160 personnes, publiée il y a quelques semaines (4) et qui a mis en évidence une séroconversion précoce (13 jours) dans la majorité des cas. Des anticorps neutralisants étaient présents dans 79 %, 92 % et 98 % des prélèvements respectivement collectés à 21 jours, 21-27 jours et 28-41 jours.
D'autres études de séroprévalence sont en cours, notamment chez des médecins
libéraux et des infirmières.
 
Les indications définies par la HAS
"Compte tenu de la complexité de l'interprétation des sérologies, en particulier en cas de négativité malgré une forte suspicion clinique d'infection antérieure, il n'est pas facile de définir précisément leurs indications", conclut le Pr Samira Fafi-Kremer.
La Haute Autorité de santé avait donné le 20 mai dernier un avis favorable (5) au remboursement des tests sérologiques dont la fiabilité a été validée dans des indications définies, avis qui a été suivi. Les indications actuelles de la sérologie ouvrant droit au remboursement ont été précisées par un arrêté du 27 mai 2020 (6).  

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Pour en savoir plus
  1. Quan-Xing Long et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat Med 2020 ; 26 : 845–848 (2020).
  2. Gallais F et al. Intrafamilial exposure to SARS-CoV-2 induces cellular immune response without seroconversion. medRxiv 2020.06.21.20132449. 
  3. Quan-Xing Long et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med 2020. 18 juin.
  4. Fafi -Kremer S et al. Serologic responses to SARS-CoV-2 infection among hospital staff with mild disease in eastern France. medRxiv 2020.05.19.20101832. 
  5. Haute Autorité de santé. La HAS est favorable au remboursement des tests sérologiques à la fiabilité validée et dans les indications définies. 20 mai 2020.
  6. Ministère des solidarités et de la santé. Arrêté du 27 mai 2020.

Sources : VIDAL

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