Fibromes utérins : suspension de l'AMM d'ESMYA dans l'attente des conclusions européennes

Par DAVID PAITRAUD -
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L'ANSM* a décidé de suspendre l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'ESMYA 5 mg comprimé (ulipristal), dans l'attente des conclusions de la réévaluation européenne de ce modulateur des récepteurs à la progestérone. 

Cette décision fait suite à un nouveau cas d'hépatite fulminante survenu en Europe chez une femme traitée par ESMYA pour un fibrome utérin. Cet effet indésirable associé à l'ulipristal 5 mg est connu, et a fait l'objet de mesures de réduction des risques en 2018.

En pratique, la décision française implique : 
  • pour les patientes, de ne plus utiliser ESMYA et d'interrompre leur traitement en lien avec leur prescripteur (et en tenant compte de la situation sanitaire actuelle provoquée par l'épidémie de COVID-19),
  • pour les médecins, de ne plus prescrire ou renouveler ESMYA,
  • pour les pharmaciens, d'orienter les patientes vers leur prescripteur.  

Le 18 mars 2020, l'ensemble des lots non périmés d'ESMYA a été rappelé par le laboratoire, soit 8 lots. 

L'effet indésirable hépatique observé avec ESMYA n'a pas été observé avec le contraceptif d'urgence, également à base d'ulipristal, ELLAONE (30 mg en prise unique). L'AMM d'ELLAONE est maintenue. 

*Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Un nouveau cas d'hépatite fulminante et plusieurs cas d'hépatoxicité ont été rapportés en Europe chez des patientes traitées par ESMYA (illustration).

Un nouveau cas d'hépatite fulminante et plusieurs cas d'hépatoxicité ont été rapportés en Europe chez des patientes traitées par ESMYA (illustration).


Tenant compte des récentes données de pharmacovigilance relatives à ESMYA 5 mg comprimé (ulipristal), l'Agence nationale de sécurité sanitaire du médicament (ANSM) a décidé de suspendre l'autorisation de mise sur le marché (AMM) de ce modulateur des récepteurs à la progestérone dans l'attente des conclusions européennes (cfEncadré 1).

Encadré 1 - Indication thérapeutique d'ESMYA
L'ulipristal acétate (ESMYA 5 mg comprimé) est indiqué pour une seule cure de traitement pré-opératoire des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez la femme adulte en âge de procréer.
L'ulipristal acétate est indiqué dans le traitement séquentiel des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez la femme adulte en âge de procréer qui ne sont pas éligibles à la chirurgie.

Une nouvelle réévaluation du rapport bénéfice/risque d'ESMYA
Un nouveau cas d'hépatite fulminante
et plusieurs cas d'hépatoxicité ont été rapportés en Europe chez des patientes traitées par ESMYA pour un fibrome utérin, malgré les restrictions d'utilisation et les mesures d'encadrement du risque mises en place en 2018 (notre article du 2 août 2018).

Ce nouveau signal de pharmacovigilance a déclenché une deuxième réévaluation du rapport bénéfice/risque d'ESMYA, conduite par l'Agence européenne du médicament (EMA). 

Connu depuis 2017, le risque hépatique associé à ESMYA avait fait l'objet d'une première réévaluation européenne en 2018, dont les conclusions avait conduit à une actualisation de l'AMM (cf. Encadré 2). 

 
Encadré 2 - ESMYA et risque hépatique : mesures européennes mises en place en août 2018 
Restriction de l'indication :
  • dans l'indication du traitement séquentiel des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins, ESMYA devra être utilisé seulement chez les femmes en âge de procréer qui ne sont pas éligibles à un traitement chirurgical,
  • dans l'indication du traitement préopératoire des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer, ESMYA est limité à un seul cycle de traitement (jusqu'à 3 mois).

Ajout d'une contre-indication chez les patientes présentant des atteintes hépatiques sous-jacentes.

Mise en place obligatoire d'une surveillance de la fonction hépatique :
  • avant de commencer chaque cycle de traitement : le traitement par ESMYA ne doit pas débuter si les taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) sont > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), isolément ou en association avec une valeur de la bilirubine > 2 x LSN* ;
  • 1 fois par mois pendant les 2 premiers cycles de traitement : le traitement doit être interrompu si la patiente présente des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN ;
  • 2 à 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Conseils aux patientes :
  • sensibilisation aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique et conduite à tenir ;
  • remise d'une carte patiente (fournie dans la boîte du médicament) pour expliquer ce risque.
*limite supérieure à la normale

Suspension de l'AMM d'ESMYA : conséquences pratiques
La suspension de l'AMM d'ESMYA implique d'arrêter les traitements en cours et de ne plus prescrire ou renouveler ce médicament, pour une durée indéterminée à ce jour. 

 
  • Pas d'initiation, ni renouvellement de traitement
Pendant cette période de suspension d'AMM, les médecins ne doivent plus initier, ni renouveler de traitement par ESMYA. 
Pour rappel, la prescription d'ESMYA est réservée aux spécialistes et services de gynécologie/obstétrique. 
Il leur est demandé de prendre contact avec les patients dont ils assurent le suivi, afin d'organiser l'arrêt du traitement et envisager une alternative thérapeutique.

En outre, un bilan hépatique doit être réalisé après l'arrêt du traitement :

- en urgence, en cas d'apparition de symptôme,
- dans un délai de 2 à 4 semaines suivant l'arrêt, en l'absence de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique.


Enfin, les médecins doivent informer les patientes du risque hépatique et des signes qui doivent les conduire à consulter (cfEncadré 3). Ces signes peuvent survenir dans les semaines suivant l'arrêt du traitement.
 
  • En pharmacie : orientation des patientes et rappel de tous les lots 
Les pharmaciens doivent orienter les patientes se présentant en pharmacie pour une dispensation d'ESMYA vers leur médecin pour envisager une alternative (en tenant compte de la situation actuelle liée à l'épidémie de COVID-19).

Ils doivent également les informer du risque hépatique et des signes qui doivent les conduire à consulter (cfEncadré 3).

Encadré 3 - Signes évoquant une atteinte hépatique 
  • Fatigue, épuisement sévère,
  • couleur jaune de la peau et des yeux,
  • urines de couleur foncée,
  • douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen,
  • démangeaisons,
  • nausées (mal de cœur),
  • vomissements.

Le 18 mars 2020, le laboratoire a organisé un rappel de tous les lots non périmés sur le marché (pharmacie et circuit de distribution) [cf. Encadré 4].

Encadré 4 - Liste des lots rappelés d'ESMYA
  • T7B234F (exp.11.2020)
  • T7B234N (exp.11.2020)
  • T7B234P (exp.11.2020)
  • T7B236B (exp.11/2020)
  • T85327B (exp. 05/2021)
  • T85328A (exp. 05/2021)
  • T85329P (exp. 05/2021)
  • U87021F (exp. 07/2021)
 
  • Les patientes en première ligne
Les patientes concernées doivent :
- arrêter leur traitement par ESMYA dans les meilleurs délais ;
- se rapprocher de leur médecin afin d'envisager une alternative thérapeutique (médicamenteuse ou non) et de se faire prescrire un bilan hépatique.
En cas d'apparition de symptômes évoquant une atteinte hépatique ou de tout symptôme inhabituel, y compris dans les semaines suivant l'arrêt du traitement, le médecin doit être contacté immédiatement. 

Quid du contraceptif d'urgence ELLAONE ?
En France, une autre spécialité d'ulipristal est commercialisée : ELLAONE 30 mg comprimé.
ELLAONE est dosé à 30 mg d'ulipristal et indiqué dans la contraception d'urgence. Le schéma posologique consiste en une prise unique. 
Selon les informations communiquées par l'ANSM, "aucun cas de lésion hépatique grave n'a été signalé avec ELLAONE à ce jour, et aucun élément n'a été identifié par l'Agence européenne des médicaments en faveur d'un risque hépatique dans le contexte d'utilisation de ce contraceptif d'urgence".
L'AMM d'ELLAONE reste valide et les mesures associées à ESMYA ne s'appliquent pas à ELLAONE.

Pour aller plus loin
Le médicament ESMYA (ulipristal) ne doit plus être utilisé dans l'attente des résultats de la réévaluation de son rapport bénéfice/risque - Point d'information (ANSM, 13 mars 2020)
Alerte MED20/A008 : Esmya 5 mg, comprimé - Laboratoire Gedeon Richter France - Rappel de lots (ANSM, 18 mars 2020)

Lettre du laboratoire aux professionnels de santé - Mesures de suspension temporaires d'ESMYA (sur le site de l'ANSM, 23 mars 2020)

Sur VIDAL.fr
ESMYA (ulipristal) : restriction des indications et mesures de réduction du risque d'atteintes hépatiques (2 août 2018)

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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