ESMYA (ulipristal) : restriction des indications et mesures de réduction du risque d'atteintes hépatiques

Par Isabelle COCHOIS -
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L'Agence européenne du médicament (EMA) a rendu ses conclusions concernant la réévaluation d'ESMYA (uilipristal), initiée à la suite de signalements européens d'atteintes hépatiques graves chez des patientes traitées pour un fibrome utérin.

Restriction de l'indication, nouvelle contre-indication, exigences de surveillance de la fonction hépatique, conseils aux patientes, sont autant de nouvelles mesures de réduction du risque à respecter lors de la prescription de ce modulateur des récepteurs à la progestérone (ces mesures sont détaillées dans l'article ci-dessous).

Le risque hépatique ne pouvant être totalement maîtrisé par ces mesures, l'ANSM souhaite les renforcer en recommandant d'utiliser ESMYA après avoir évalué au cas par cas le bénéfice-risque individuel et après discussion avec la patiente de l'ensemble des alternatives thérapeutiques existantes.

Les patientes doivent par ailleurs être informées sur les premiers signes cliniques évocateurs d'une atteinte hépatique et sur le suivi biologique à mettre en oeuvre.

EDIT du 3 août 2018 : le laboratoire procède au rappel de 21 lots d'ESMYA au niveau des officines et du circuit de distribution pharmaceutique
, de façon à pouvoir modifier les informations de sécurité présentes dans la notice et ajouter une carte patiente dans les boîtes. Un premier lot répondant à ces obligations (N° T7B234F) est par ailleurs mis à disposition./Fin Edit
ESMYA est indiqué dans la prise en charge de fibromes utérins (illustration).

ESMYA est indiqué dans la prise en charge de fibromes utérins (illustration).


Un risque reconnu de lésions hépatiques graves
Le modulateur des récepteurs à la progestérone, ESMYA 5 mg comprimé (ulipristal acétate) [Cf. Encadré 1], a fait l'objet d'une réévaluation européenne à la suite de signalements de cas d'atteintes hépatiques graves dont 4 cas ont aboutis à une transplantation hépatique et d'autres cas à des insuffisances hépatiques.
 
Encadré 1 - Indications thérapeutiques 
L'ulipristal acétate est indiqué dans le traitement pré-opératoire des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez la femme adulte en âge de procréer.
L'ulipristal acétate est indiqué dans le traitement séquentiel des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez la femme adulte en âge de procréer.

Dans l'attente de l'évaluation approfondie de ce risque hépatique, des mesures de précaution transitoires avaient été mises en place en février 2018 : aucun traitement par ESMYA ne devait plus être initié chez de nouvelles patientes et aucun traitement séquentiel ne devait être repris par les patientes ayant terminé leur cycle précédent (notre article du 12 février 2018). 

Arrivés au terme de leur évaluation, les experts de l'EMA ont conclu qu'ESMYA peut présenter un risque de lésions hépatiques graves même si des incertitudes demeurent sur le lien de causalité, sur le mécanisme de toxicité hépatique et sur les facteurs de risque associés.


Les mesures européennes de réduction du risque hépatique
Selon les conclusions de cette réévaluation européenne, la population cible du traitement par ESMYA  doit être restreinte pour des raisons de sécurité et des mesures de réduction du risque hépatique sont nécessaires.

Celles-ci consiste en :
  • une restriction de l'indication :
    • dans l'indication du traitement séquentiel des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins, ESMYA devra être utilisé seulement chez les femmes en âge de procréer qui ne sont pas éligibles à un traitement chirurgical,
    • dans l'indication du traitement préopératoire des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer, ESMYA est limité à un seul cycle de traitement (jusqu'à 3 mois) ;
  • une nouvelle contre-indication :
    • ESMYA est contre-indiquée chez les patientes présentant des atteintes hépatiques sous-jacentes ;
  • des exigences de surveillance de la fonction hépatique :
    • des tests de la fonction hépatique doivent être effectués :
      • avant de commencer chaque cycle de traitement,
      • une fois par mois pendant les 2 premiers cycles de traitement,
      • deux à quatre semaines après l'arrêt du traitement ;
    • le traitement par ESMYA ne doit pas débuter si les taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) sont > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), isolément ou en association avec une valeur de la bilirubine > 2 x LSN,
    • le traitement doit être interrompu si la patiente présente des taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN ;
  • des conseils aux patientes :
    • les patientes doivent être sensibilisées à la nécessité de rester attentives aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique, une carte patiente sera incluse dans la boîte du médicament pour expliquer ce risque,
    • en présence de telles signes :
      • le traitement doit être interrompu,
      • la patiente doit immédiatement faire l'objet d'investigations, avec notamment la réalisation de tests de la fonction hépatique.

Des mesures encore renforcées par l'ANSM
Lors du vote sur les conclusions de cette réévaluation européenne, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a exprimé sa réserve en raison du risque hépatique qui ne peut être complètement maîtrisé par les mesures adoptées.

A ce titre, l'ANSM apporte des précisions supplémentaires pour mieux assurer la protection des patientes : elle recommande que le choix de l'initiation et de la poursuite du traitement par ESMYA soit évalué au cas par cas par le gynécologue en prenant en compte les bénéfices et risques individuels et après avoir discuté des alternatives avec la patiente.
Elle précise que dans certains cas, cette démarche amènera à ne prescrire ESMYA qu'en dernier recours dans le traitement des fibromes utérins.

Enfin, l'ANSM recommande aux gynécologues d'être particulièrement vigilants avant toute initiation de traitement par ESMYA, compte tenu de l'indication restreinte, de la nouvelle contre-indication et de la nécessité de surveiller la fonction hépatique.


EDIT du 3 août 2018 : Rappel de 21 lots et mise à disposition d'un 1er lot conforme
Le laboratoire procède au rappel de 21 lots d'ESMYA au niveau des officines et du circuit de distribution pharmaceutique (Cf. Encadré 1).
 
Encadré 1 - Liste des lots rappelés de la spécialité ESMYA 5 mg, comprimé, boîtes de 28 comprimés (CIP : 3400922257891)
  • U5B600A ; T5B426K ; T5B577H ; T5B577P ; U5B010B (péremption : 11/2018)
  • T62779F (péremption : 02/2019)
  • T65602C ; T65689S ; T65690S ; T65691B ; U65008B (péremption : 05/2019)
  • T67484R (péremption : 07/2019)
  • T6B006B (péremption : 11/2019)
  • T72350F ; T72351A ; T72352C (péremption : 02/2020)
  • T75504N ; T75505A ; T75507A (péremption : 05/2020)
  • T7B233A ; T7B234A (péremption : 11/2020)

Ce rappel vise à modifier les informations de sécurité présentes dans la notice et ajouter une carte patiente dans les boîtes.
Un premier lot répondant à ces obligations (N° T7B234F) est par ailleurs mis à disposition./Fin Edit


Pour aller plus loin
Esmya (ulipristal) : l'ANSM recommande son initiation ou sa poursuite uniquement après discussion des alternatives avec les patientes - Point d'Information (ANSM, 1er août 2018)
Esmya (ulipristal) : l'ANSM recommande son initiation ou sa poursuite uniquement après discussion des alternatives avec les patientes (ANSM, 1er août 2018)
Lettre du laboratoire Gedeon Richter aux professionnels de santé en date du 31 juillet 2018 (sur le site de l'ANSM, 1er août 3018)
Esmya® Comprimés à 5 mg - Carte patiente (sur le site de l'ANSM, 1er août 3018)
Alerte MED18/A021 - Esmya 5 mg, comprimé - Laboratoire Gedeon Richter France - Rappel de lots (ANSM, 2 août 2018)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-12-06

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