IFOSFAMIDE EG : nouvelle étude en faveur d'un sur-risque d'encéphalopathie

Par DAVID PAITRAUD -
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Les résultats d'une étude de pharmacovigilance réalisée à la demande de l’Agence du médicament (ANSM) suggèrent un sur-risque d'encéphalopathie associé à l'ifosfamide en solution pour perfusion prête à l'emploi (IFOSFAMIDE EG solution injectable), en comparaison à l'ifosfamide en poudre pour solution injectable, nécessitant une reconstitution avec de l'eau ppi (HOLOXAN). 

La survenue en 2015 de cas d'encéphalopathie chez l'enfant, corrélés à la durée de conservation d'IFOSFAMIDE EG, avait déjà conduit les autorités de santé à prendre des mesures de prévention, en réduisant la durée de conservation d'IFOSFAMIDE EG de 18 à 7 mois.

Dans ce contexte, l'ANSM demande une réévaluation européenne des données relatives au risque d'encéphalopathie associé à l'ifosfamide. 

Dans l'attente des conclusions européennes, l'Agence française recommande aux médecins de prendre en compte ce sur-risque, en particulier dans les populations présentant des facteurs de risque (administration IV rapide, forte dose cumulative, en particulier chez les enfants, troubles rénaux, etc.)


Une surveillance étroite doit être mise en place, afin d'identifier rapidement les signes évoquant une encéphalopathie. Dans ce cas, le traitement par ifosfamide doit être arrêté. 

La spécialité HOLOXAN en poudre pour solution injectable peut être utilisée comme alternative. Le laboratoire Baxter a prévu d'augmenter ses capacités d'approvisionnement dans les prochaines semaines. 
Le terme encéphalopathie désigne toute affection de l’encéphale, qu’elle soit d'origine toxique, dégénérative ou métabolique (illustration).

Le terme encéphalopathie désigne toute affection de l’encéphale, qu’elle soit d'origine toxique, dégénérative ou métabolique (illustration).


Dans un point d'information en date du 1er octobre 2019, l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) annonce avoir saisi l'Agence européenne du médicament (EMA) pour que soit menée une évaluation du risque d'encéphalopathie associé à l'ifosfamide (cf. Encadré 1), en particulier sous sa forme en solution.

Encadré 1 - Spécialités françaises à base d'ifosfamide et indications thérapeutiques
En France, trois spécialités à base d'ifosfamide sont disponibles à l'hôpital :
  • IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml en solution pour perfusion
  • HOLOXAN, poudre pour solution injectable aux dosages à 1 000 mg et 2 000 mg.
L'ifosfamide est indiqué dans le traitement de plusieurs cancers chez l'adulte et l'enfant :

Un risque accru d'encéphalopathie avec l'ifosfamide en solution, en comparaison avec la forme en poudre
Cette demande française s'appuie sur les résultats d'une étude de pharmacovigilance réalisée, à la demande de l'ANSM, par les centres régionaux de pharmacovigilance de Montpellier et de Clermont-Ferrand. Selon cette étude, menée en oncopédiatrie, le risque d'encéphalopathie sous ifosfamide apparaît plus important avec la spécialité en solution (IFOSFAMIDE EG), en comparaison de la spécialité en poudre (HOLOXAN). 


Ces résultats sont observés malgré la diminution de la durée de conservation de 18 à 7 mois décidée en 2016 (notre article du 29 juin 2016), suite aux premières données de pharmacovigilance suggérant déjà ce sur-risque avec la solution d'ifosfamide (cfComité technique de pharmacovigilance du 22 septembre 2015 à partir de la page 11). 

Les résultats de l'enquête de pharmacovigilance française feront prochainement l'objet d'une publication. 

Hypothèse : formation de produits de dégradation neurotoxiques
Le risque d'encéphalopathie associé à l'ifosfamide est connu depuis 1993 et mentionné dans les documents d'information des médicaments concernés. 
Cet effet indésirable peut survenir au moment de la perfusion du médicament lors de la cure de chimiothérapie, ou dans les jours qui suivent.


Le sur-risque d'encéphalopathie identifié avec la spécialité IFOSFAMIDE EG en solution injectable pourrait s'expliquer par la présence d'impuretés issues de la dégradation spontanée du produit.
La réduction de la durée de conservation de cette spécialité de 18 mois à 7 mois avait été décidée en 2016 afin de limiter ce phénomène de dégradation et réduire le risque associé.

Recommandations de l'ANSM : surveillance des signes d'encéphalopathie
Dans l'attente des conclusions européennes, l'ANSM recommande aux médecins :
  • de prendre en compte ce sur-risque lors de la prise en charge de leurs patients,
  • de s'assurer de la gestion des encéphalopathies éventuelles, notamment par la mise en place d'une surveillance étroite des patients (cf. Encadré 2).
Encadré 2 - Signes cliniques évoquant une encéphalopathie
  • sensation de confusion,
  • somnolence,
  • mutisme,
  • désorientation,
  • agitation,
  • troubles du comportement,
  • symptômes cérébelleux (troubles de l'équilibre, de la coordination des mouvements, problèmes d'élocution, etc.).

En cas de développement d'une encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté et ne pas être réintroduit. Les symptômes sont le plus souvent réversibles lors de la diminution des posologies ou à l'arrêt du traitement.

Une attention particulière est nécessaire :
  • chez les patients présentant des facteurs de risque (administration IV rapide, forte dose cumulative en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, insuffisance rénale, néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques) ;
  • en cas d'interactions médicamenteuses augmentant la neurotoxicité de l'ifosfamide comme l'association à l'aprépitant, le phénobarbital et le cisplatine.

HOLOXAN : Baxter sollicité pour augmenter l'approvisionnement
La spécialité HOLOXAN en poudre pour solution injectable à reconstituer avec de l'eau ppi constitue une alternative à IFOSFAMIDE EG.
L'ANSM rappelle que cette forme en poudre doit être conservée au réfrigérateur et administrée dans les 24 heures après sa reconstitution.

Dans ce contexte, l'ANSM a demandé au laboratoire Baxter d'être en capacité d'approvisionner les pharmacies à usage intérieur en quantité suffisante d'HOLOXAN dans les semaines à venir.


Pour aller plus loin 
Ifosfamide : une étude demandée par l'ANSM montre un risque d'encéphalopathie plus important avec la forme en solution (Ifosfamide EG) - Point d'information (ANSM, 1er octobre 2019)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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