IFOSFAMIDE EG : réduction de la durée de conservation à 7 mois et rappel des lots non conformes

Par DAVID PAITRAUD -
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Une augmentation des cas d'encéphalopathie a été mise en évidence chez des enfants traités par l'antinéoplasique hospitalier IFOSFAMIDE EG 40 mg/mL solution pour perfusion après 7 mois de conservation

Dans l'attente d'investigations complémentaires, la durée de conservation d'IFOSFAMIDE EG
est réduite à 7 mois, au lieu de 18 mois, à titre conservatoire.
Cette mesure a commencé à s'appliquer le 28 juin 2016.

Tous les lots commercialisés et non conformes à cette nouvelle durée de conservation font l'objet d'un rappel dans les établissements de santé.
La toxicité neurologique est un risque déjà connu de l'ifosfamide (illustration).

La toxicité neurologique est un risque déjà connu de l'ifosfamide (illustration).


Des cas d'encéphalopathie chez l'enfant, corrélés à la durée de conservation d'IFOSFAMIDE EG
Suite à la notification de cas d'encéphalopathie par des services d'oncopédiatrie auprès des comités régionaux de pharmacovigilance (CRPV) de Clermont-Ferrand et de Montpellier, puis secondairement auprès des CRPV de Nantes et de Rennes, une enquête officielle de pharmacovigilance a été ouverte le 17 mars 2015.

Ces cas étaient survenus après le changement de marché de l'ifosfamide de la spécialité HOLOXAN, présentée en poudre et nécessitant une reconstitution dans l'eau pour préparations injectables vers la spécialité IFOSFAMIDE EG en solution pour perfusion prête à l'emploi. 

Selon les données de cette enquête, présentées lors de la réunion du Comité technique de pharmacovigilance du 22 septembre 2015 (à partir de la page 11), 4 fois plus d'enfants ont présenté un épisode d'encéphalopathie sous IFOSFAMIDE EG versus HOLOXAN.

L'analyse des données de sécurité a montré une corrélation entre la survenue de cet effet indésirable et la durée de conservation de la spécialité : la notification d'encéphalopathies est plus importante chez l'enfant traité avec IFOSFAMIDE EG après 7 mois de conservation

Il est par ailleurs indiqué que "l'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des encéphalopathies, en particulier chez l'enfant, pourrait être liée à une quantité plus importante d'impuretés dont la chloroéthylamine".

Nouvelle durée de conservation fixée à 7 mois
Dans ce contexte, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a décidé de réduire la durée de conservation de la spécialité IFOSFAMIDE EG à 7 mois, au lieu de 18 mois.
Cette mesure est prise à titre conservatoire, dans l'attente d'investigations complémentaires.

Tous les lots ayant une date de péremption de 18 mois sont rappelés
Les lots d'IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml commercialisés et non conformes à la nouvelle durée de conservation font l'objet d'un rappel au sein des établissements de santé.
Au total, 8 lots sont concernés :
  • pour la présentation en flacon de 25 mL (CIP 3400956653713) :  
    • Lot 5H261L5 (péremption 09/2016)
    • Lot 6D282E6 (péremption 05/2017)
  • pour la présentation en flacon de 50 mL (CIP 3400956653881) :
    • Lot 5F258I5 (péremption 07/2016)
    • Lot 5H262K5 (péremption 07/2016)
    • Lot 5H260L5 (péremption 09/2016)
    • Lot 5I267M5 (péremption 10/2016)
    • Lot 5J271M5 (péremption 11/2016)
    • Lot 5N277D6 (péremption 03/2017)

Les lots 6D282E6R (09/2016) et 6C279D6R (08/2016) qui sont actuellement en cours de distribution depuis le 10 juin 2016 ne sont pas concernés par ce rappel et sont conformes aux nouvelles durées de péremption.

Toxicité neurologique et encéphalopathie : des risques connus de l'ifosfamide
La toxicité neurologique de l'ifosfamide et le risque d'encéphalopathie sont mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'IFOSFAMIDE EG (Cf. Encadré 1).
 
Encadré 1 - Extrait du RCP d'IFOSFAMIDE EG - Rubrique Effets indésirables
Affections psychiatriques / Affections du système nerveux  :
L'ifosfamide peut entraîner une toxicité neurologique  : somnolence, confusion, mutisme, mais aussi désorientation, agitation, troubles du comportement et symptômes cérébelleux.
Elle est plus rarement sévère  : convulsions, cliniques ou seulement électriques hallucinations, encéphalopathie, coma.
Cette symptomatologie, le plus souvent réversible à la diminution des posologies ou à l'arrêt du traitement, peut dans de rares cas ne pas régresser et l'évolution peut être fatale.
Cette toxicité neurologique débute en moyenne entre 25 et 50 heures après le début de la perfusion d'ifosfamide.
Les troubles sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Ils sont généralement réversibles après diminution de la posologie ou lors de l'arrêt du traitement.
Des polyneuropathies ont été rapportées.               
                 
Ces risquent imposent une surveillance étroite du patient : en cas de développement d'une encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit par la suite.

Certains patients nécessitent en outre une attention particulière du fait qu'ils présentent des facteurs de risque comme : 
  • une administration intraveineuse rapide
  • une forte dose cumulative en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, 
  • une insuffisance rénale, une néphrectomie ou un traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine, 
  • ou un taux faible d'albumine sérique
Chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée.

Doivent également être prises en compte les interactions médicamenteuses pouvant majorer la neurotoxicité de l'ifosfamide comme l'association à l'aprépitant, le phénobarbital et le cisplatine (il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine).

Des modalités de conservation précises
IFOSFAMIDE EG doit être conservé au réfrigérateur, entre 2°C et 8°C.

Une fois dilué dans une solution de glucose à 5% ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%, le produit doit être utilisé immédiatement, pour des raisons microbiologiques.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Une spécialité hospitalière réservée aux spécialistes
IFOSFAMIDE EG 40 mg/mL solution pour perfusion est un agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées.

Il est indiqué dans les situations suivantes :
  • Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte.
  • Lymphomes non hodgkiniens (Reco VIDAL Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte).
  • Cancer de l'ovaire en rechute.
  • Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules (Reco VIDAL Cancer du poumon).
  • Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire.
  • Cancer du sein métastatique (Reco VIDAL Cancer du sein).
  • Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique.

La prescription d'IFOSFAMIDE EG est hospitalière, réservée aux spécialistes et services de cancérologie, d'hématologie et d'oncologie médicale.

Pour aller plus loin
Communiqué - Ifosfamide EG 40 mg/ml solution pour perfusion : réduction de la durée de conservation du médicament à 7 mois et rappel de lots le 28 juin 2016 (ANSM, 28 juin 2016)
Alerte MED16/B020 - Ifosfamide EG 40 mg/ml, solution pour perfusion - EG Labo Laboratoires EuroGénérics - Rappel de lots (ANSM, 28 juin 2016)
Lettre aux professionnels de santé (sur le site de l'ANSM, 28 juin 2016)
CT Pharmacovigilance du 16/02/2016 - Compte-rendu CT012016023 (ANSM, 28 juin 2016)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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