ONTRUZANT (trastuzumab) : complément de gamme avec un dosage à 420 mg de trastuzumab

Par DAVID PAITRAUD -
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Une nouvelle présentation de l'antinéoplasique hospitalier ONTRUZANT, dosée à 420 mg de trastuzumab par flacon de 40 mL, est mise à disposition en complément du dosage à 150 mg (flacon de 15 mL), déjà commercialisé.

La concentration finale de trastuzumab obtenue après reconstitution de la solution est la même pour les deux dosages d'ONTRUZANT, soit 21 mg/mL. 

ONTRUZANT 420 mg poudre lyophilisée pour solution à diluer pour perfusion doit être administré par voie intraveineuse (IV), comme la spécialité biosimilaire de référence, HERCEPTIN 150 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion IV.


ONTRUZANT 420 mg est indiqué dans la prise en charge de cancers du sein, métastatiques ou précoces, et de cancers gastriques métastatiques HER2 positifs. 

ONTRUZANT 420 mg est agréé aux collectivités et pris en charge en sus de la GHS, ainsi que dans le cadre de la rétrocession (conditions et prix en attente de publication), sauf dans l'indication en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif, chez les patients adultes déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. 
Cette restriction de prise en charge prend en compte le caractère désormais obsolète de cette indication dans la stratégie thérapeutique actuelle du cancer du sein métastatique HER2 positif.
ONTRUZANT est indiqué dans la prise en charge de cancers du sein précoces ou métastatiques et de cancers gastriques métastatiques HER2 positifs (illustration).

ONTRUZANT est indiqué dans la prise en charge de cancers du sein précoces ou métastatiques et de cancers gastriques métastatiques HER2 positifs (illustration).


Une nouvelle présentation d'ONTRUZANT poudre lyophilisée pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse (IV) est commercialisée, dosée à 420 mg de trastuzumab.
Celle-ci s'ajoute à ONTRUZANT 150 mg, disponible en France à l'hôpital depuis octobre 2018.
 
À noter que la concentration finale de la solution de trastuzumab après reconstitution est la même pour les deux dosages (Cf. infra les modalités de reconstitution).

ONTRUZANT est un médicament biosimilaire d'HERCEPTIN 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion IV. Il a obtenu une AMM européenne par procédure centralisée dans toutes les indications d'HERCEPTIN (Cf. Encadré 1).

ONTRUZANT est inscrit sur la liste de référence des groupes biologiques similaires

Encadré 1 - Indications thérapeutiques d'ONTRUZANT 420 mg
Elles sont identiques à celles d'ONTRUZANT 150 mg, à savoir : 
  • Cancer du sein métastatique (Cf. VIDAL Reco "Cancer du sein") : traitement des patients adultes présentant un cancer du sein métastatique HER2 positif :
    • en monothérapie chez les patients déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies antérieures doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec d'une hormonothérapie, à moins que ce traitement ne leur convienne pas ;
    • en association avec le paclitaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé ;
    • en association avec le docétaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique ;
    • en association avec un inhibiteur de l'aromatase chez les patientes ménopausées présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux, non traitées précédemment par le trastuzumab.
  • Cancer du sein précoce : traitement des patients adultes présentant un cancer du sein précoce HER2 positif :
    • après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) ;
    • après une chimiothérapie adjuvante comportant la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel ;
    • en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine ;
    • en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par ONTRUZANT chez les patients présentant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.
ONTRUZANT ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée.
  • Cancer gastrique métastatique : traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.
ONTRUZANT ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2, définie par un score IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+ ou par un score ICH 3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées.
 
ONTRUZANT fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.


Un SMR important à l'exception d'une indication en monothérapie
Dans son avis du 17 avril 2019, la Commission de la Transparence a estimé que le SMR (service médical rendu) par ONTRUZANT 420 mg est identique à celui d'ONTRUZANT 150 mg, à savoir important, dans chacune de ses indications, à l'exception de la monothérapie chez les patients pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. 

Dans ce cas, les chimiothérapies antérieures doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec d'une hormonothérapie, à moins que ce traitement ne leur convienne pas.

ONTRUZANT apporte un SMR insuffisant dans cette indication, au regard de son caractère obsolète dans la stratégie thérapeutique actuelle du cancer du sein métastatique HER2 positif.


Une solution de même concentration après reconstitution pour les 2 dosages
Qu'il s'agisse de la présentation dosée à 150 mg ou à 420 mg de trastuzumab, la solution d'ONTRUZANT reconstituée contient 21 mg/mL de principe actif.

Pour ce faire, les modalités de reconstitution diffèrent : 
  • pour ONTRUZANT 420 mg (flacon de 40 mL) :
    • reconstitution avec 20 mL d'eau stérile pour préparation injectable (non fournie), pour obtenir une solution à usage unique de 21 mL (environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6) ;
    • un volume supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg recommandée ;
  • pour ONTRUZANT 150 mg (flacon de 15 mL) :
    • reconstitution avec 7,2 mL d'eau stérile pour préparation injectable (non fournie), pour obtenir une solution à usage unique de 7,4 mL (environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6),
    • un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg.

Calculée à partir du poids du patient, la posologie de trastuzumab dépend de l'indication et du schéma posologique (dose de charge, dose d'entretien, administration hebdomadaire ou toutes les 3 semaines, etc.) [CfMonographie VIDAL d'ONTRUZANT - Rubrique Posologie et Mode d'administration].
Le volume de solution approprié est calculé au moyen de la formule suivante : 
Volume (mL) = [poids corporel (kg) x dose (mg/kg de poids corporel)] / [21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)]
Une fois prélevé, le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une poche à perfusion de 250 mL de chlorure de sodium 0,9 %. Une solution contenant du glucose ne convient pas. 


À noter qu'ONTRUZANT doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait d'agiter la solution reconstituée peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité d'ONTRUZANT du flacon.

Administration par voie IV uniquement 
Un test HER2 doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement.

Le traitement par ONTRUZANT ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapies cytotoxiques et ne doit être administré que par un professionnel de santé.


Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est ONTRUZANT (trastuzumab) et non KADCYLA (trastuzumab emtansine).

La formulation intraveineuse d'ONTRUZANT n'est pas destinée à l'administration par voie sous-cutanée et doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse.

En pratique, la dose de charge de trastuzumab doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes, dans un environnement adapté à la prise en charge des réactions anaphylactiques et disposant d'un équipement d'urgence (première administration réalisée en milieu hospitalier). 

Les patients doivent être surveillés pendant au moins 6 heures après le début de la première perfusion et pendant 2 heures après le début des perfusions suivantes afin de détecter des symptômes tels que fièvre et frissons ou d'autres symptômes liés à la perfusion (incluant dyspnée, hypotension, sibilances, hypertension, bronchospasme, tachycardie supraventriculaire, désaturation en oxygène, anaphylaxie, détresse respiratoire, urticaire et angiœdème).
Une prémédication peut être administrée afin de réduire le risque d'apparition de ces événements. 

L'interruption de la perfusion ou la diminution de la vitesse de perfusion peut aider à les contrôler ; ceux-ci peuvent par ailleurs être traités avec des analgésiques/antipyrétiques, tels que la mépéridine ou le paracétamol, ou des antihistaminiques tels que la diphénhydramine.
La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Si la dose de charge a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

Identité administrative
Périmètre de prise en charge d'ONTRUZANT 420 mg
Toutes les indications sont prises en charge, à l'exception du traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - ONTRUZANT 420 mg (HAS, 17 avril 2019)

Sur VIDAL.fr
ONTRUZANT (trastuzumab) : nouveau biosimilaire d'HERCEPTIN 150 mg intraveineux (17 octobre 2018)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-09-12

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