ONTRUZANT (trastuzumab) : nouveau biosimilaire d'HERCEPTIN 150 mg intraveineux

Par DAVID PAITRAUD -
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Un nouveau biosimilaire d'HERCEPTIN 150 mg (trastuzumab) est mis à disposition à l'hôpital par le laboratoire MSD France : ONTRUZANT 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse

ONTRUZANT a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans les mêmes indications qu'HERCEPTIN 150 mg intraveineux, chez des patients adultes présentant une tumeur HER2 positive : 
  • cancer du sein métastatique, 
  • cancer du sein précoce, 
  • cancer gastrique métastatique.

La similarité entre ces deux spécialités a été démontrée sur la base d'une étude d'équivalence pharmacocinétique en dose unique de phase I conduite chez 108 volontaires sains et d'une étude d'équivalence d'efficacité et de tolérance (phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle) réalisée auprès de 875 patientes adultes ayant un cancer du sein précoce HER2 positif au stade localement avancé.  

La démonstration de cette similarité dans le cancer du sein précoce a permis d'extrapoler l'autorisation de mise sur le marché d'ONTRUZANT aux autres indications d'HERCEPTIN.

S’appuyant sur ces données, la Commission de la transparence estime que le service médical rendu (SMR) apporté par ONTRUZANT est identique à celui d'HERCEPTIN dans l'ensemble de ses indications, à savoir important, sauf en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif (indication obsolète dans la stratégie thérapeutique actuelle) (Cf. avis de la Commission de la Transparence du 27 juin 2018).

ONTRUZANT est agréé aux collectivités, inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS et inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %, sauf dans l'indication "en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif, chez les patients adultes déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique".
ONTRUZANT est indiqué dans la prise en charge de cancers du sein précoces ou métastatiques et de cancers gastriques métastatiques HER2 positifs (illustration).

ONTRUZANT est indiqué dans la prise en charge de cancers du sein précoces ou métastatiques et de cancers gastriques métastatiques HER2 positifs (illustration).


Nouveau biosimilaire d'HERCEPTIN
ONTRUZANT 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion est une nouvelle spécialité biosimilaire de l'anticorps monoclonal HERCEPTIN 150 mg (trastuzumab).
Cette spécialité est commercialisée à l'hôpital, par le laboratoire MSD France. 

ONTRUZANT a les mêmes indications qu'HERCEPTIN
  • Cancer du sein métastatique HER2 positif (Cf. VIDAL Reco "Cancer du sein"):
    • en monothérapie chez les patients adultes déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies antérieures doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec d'une hormonothérapie, à moins que ce traitement ne leur convienne pas ;
    • en association avec le paclitaxel chez les patients adultes non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé ;
    • en association avec le docétaxel chez les patients adultes non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique ;
    • en association avec un inhibiteur de l'aromatase chez les patientes ménopausées présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux, non traitées précédemment par le trastuzumab.
  • Cancer du sein précoce HER2 positif :
    • après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) ;
    • après une chimiothérapie adjuvante comportant la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel ;
    • en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine ;
    • en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par ONTRUZANT chez les patients présentant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.
ONTRUZANT ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée.

 
  • Cancer gastrique métastatique : traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique. 
ONTRUZANT ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2, définie par un score IHC 2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+ ou par un score ICH 3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées.

ONTRUZANT similaire à HERCEPTIN 150 mg
L'autorisation de mise sur le marché (AMM) octroyée à ONTRUZANT repose sur deux études, ayant démontré la similarité entre ONTRUZANT et HERCEPTIN : 
  • étude d'équivalence pharmacocinétique en dose unique, de phase I, chez 108 volontaires sains ; 
  • étude d'équivalence d'efficacité et de tolérance (étude de phase III SB3-GC-BC contrôlée, randomisée, en double aveugle) : cette étude a été menée chez 875 patientes adultes ayant un cancer du sein précoce HER2 positif au stade localement avancé (Cf. Encadré 1). 

Encadré 1 - Résultats de l'étude d'équivalence d'efficacité 
entre ONTRUZANT et HERCEPTIN
Critère principal de jugement : taux de réponse pathologique complète (pCR) à l'issue de la période néo-adjuvante 
  • dans la population PP :
    • 51,7 % dans le groupe ONTRUZANT versus 42 % dans le groupe HERCEPTIN 
    • différence absolue : 10,7 % (IC 95 % : 4,13 ; 17,26) (marge d'équivalence prédéfinie [-13 % ; +13 %]). 
  • dans la population ITT :
    • différence absolue : 9,86 % (IC 95 % : 3,41 ; 16,31).

La démonstration de similarité entre HERCEPTIN et ONTRUZANT faite dans le cancer du sein précoce a permis d'extrapoler l'AMM d'ONTRUZANT autres indications d'HERCEPTIN (Cf. Encadré 2).

Encadré 2 - Biosimilaires : conditions d'extrapolation de la similarité à d'autres indications approuvées pour le médicament biologique de référence
(Cf. avis de la Commission de la Transparence du 27 juin 2018)
Un biosimilaire peut bénéficier d'une extrapolation à d'autres indications approuvées pour le médicament biologique de référence si cela est justifié par des preuves scientifiques montrant leur comparabilité (qualité, préclinique et clinique).
Plus précisément, parmi les conditions nécessaires :
  • la démonstration de la similarité clinique (en termes de tolérance, d'immunogénicité et d'efficacité) dans une indication considérée comme suffisamment sensible pour détecter une différence d'efficacité si elle existe entre le biosimilaire et le biomédicament de référence,
  • le mode d'action doit être similaire dans les différentes indications,
  • le rapport bénéfice/risque est similaire dans les différentes indications.

Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence estime que le service médical rendu (SMR) apporté par ONTRUZANT est identique à celui d'HERCEPTIN dans l'ensemble de ses indications, à savoir important, sauf en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif (indication obsolète dans la stratégie thérapeutique actuelle) (Cf. avis de la Commission de la Transparence du 27 juin 2018).
En tant que biosimilaire, ONTRUZANT n'apporte pas d'amélioration du SMR par rapport à la biothérapie de référence (ASMR V).


ONTRUZANT en pratique
ONTRUZANT est indiqué chez les patients HER2 positifs. Un test HER2 doit obligatoirement être réalisé avant de débuter le traitement. 
ONTRUZANT doit être conservé au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C.
Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

 
  • Administration par voie IV uniquement
ONTRUZANT est administré par voie intraveineuse, après avoir reconstitué la solution conformément aux instructions de l'AMM (Cf. Monographie VIDAL d'ONTRUZANT - Modalités Manipulation / Elimination).
Le volume nécessaire de solution reconstitué (selon la dose prescrite) est ensuite dilué dans une solution de chlorure de sodium pour la perfusion. 
La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes.
Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

Les précautions nécessaires doivent être prises pour éviter la confusion entre le trastuzumab (ONTRUZANT, HERCEPTIN 150 mg) et le trastuzumab emtansine (KADCYLA).
En outre, ONTRUZANT est le biosimilaire de HERCEPTIN 150 mg. Il n'est pas biosimilaire de HERCEPTIN 600 mg/5 mL, spécialité qui peut être administrée par voie sous-cutanée. 

 
  • Schémas thérapeutiques, doses de charge et d'entretien, durée du traitement
Dans le traitement du cancer du sein, deux schémas posologiques sont envisageables, avec une administration toutes les 3 semaines ou une administration hebdomadaire. 
Dans le traitement du cancer gastrique métastatique, seul le schéma d'administration toutes les 3 semaines est autorisé.

La posologie d'ONTRUZANT diffère selon le schéma thérapeutique employé et l'indication (Cf. Tableau I).

 
Tableau I : posologies recommandées d'ONTRUZANT
Schémas thérapeutiques Posologies Cancer du sein
précoce
Cancer du sein métastatique Cancer gastrique métastatique
Administration toutes les 3 semaines Dose de charge initiale recommandée 8 mg/kg de poids corporel
Dose d'entretien recommandée 6 mg/kg de poids corporel administrés toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.
Administration hebdomadaire Dose de charge initiale recommandée 4 mg/kg de poids corporel -
Dose d'entretien recommandée 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l'administration de la dose de charge
Durée du traitement 1 an
ou jusqu'à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement.


L'extension de la durée du traitement dans le cancer du sein précoce au-delà d'un an n'est pas recommandée
Jusqu'à progression de la maladie
 
  • Surveillance du patient : modalités
La perfusion intraveineuse d'ONTRUZANT doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques ; un kit d'urgence doit être disponible.
La première injection doit être réalisée en milieu hospitalier.

Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre, frissons ou autres symptômes liés à la perfusion.
L'interruption ou la diminution de la vitesse de la perfusion peuvent aider à contrôler ces symptômes.
La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
  • Surveillance particulière pendant le traitement : première administration effectuée en milieu hospitalier
  • ONTRUZANT 150 mg, flacon unitaire de 15 mL, CIP 3400955055082
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 14 août 2018, texte 9)
  • Pris en charge en sus des GHS et en rétrocession à 100 % sauf "en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif (Cf. Encadré ci-dessous)" (Journal officiel du 14 août 2018, texte 11)
  • Inscription sur la liste des médicaments biosimilaires (ANSM, 24 août 2018)
  • Laboratoire MSD France
 
Encadré : Indication non remboursable d4ONTRUZANT (car obsolète dans la stratégie thérapeutique actuelle du cancer du sein métastatiques HER2 positif)
ONTRUZANT n'est pas remboursé en monothérapie dans le cancer du sein métastatique HER2 positif chez les patients adultes déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.


Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - ONTRUZANT (HAS, 27 juin 2018)
Liste des médicaments biosimilaires, actualisée le 24 août 2018 (sur le site de l'ANSM)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-09-12

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