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Image histopathologique d'un myélome multiple (extrait de la moelle osseuse). Coloration à l'hématoxyline et à l'éosine (illustration).
Nouvel antinéoplasique dans le myélome multiple en 2e intention
NINLARO (ixazomib) est une nouvelle spécialité antinéoplasique indiquée, en association avec le lénalidomide (REVLIMID) et la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple (Cf. VIDAL Reco "Myélome multiple") chez les patients adultes qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieur.
Son principe actif, l'ixazomib, est un inhibiteur du protéasome oral, hautement sélectif et réversible, qui se lie de façon préférentielle à la sous-unité bêta 5 du protéasome 20S dont il inhibe l'activité chymotrypsique. Il est le premier inhibiteur réversible du protéasome administré par voie orale à être indiqué dans le traitement du myélome multiple.
NINLARO est disponible en ville et à l'hôpital, sous forme de gélules dosées à 4 mg, 3 mg et 2,3 mg. La posologie initiale hebdomadaire est de 4 mg d'ixazomib ; les gélules à 2,3 mg et 3 mg sont utilisées si une diminution de la dose est nécessaire en fonction de la tolérance du patient au traitement.
NINLARO (dosages à 3 et 4 mg) a bénéficié d'autorisations temporaires d'utilisation nominatives (ATUn) de 2016 jusqu'au 2 mai 2017 (35 ATUn délivrées). Une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne conditionnelle a été octroyée en novembre 2016, dans l'attente de données supplémentaires.
NINLARO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.Des résultats significatifs en termes de survie sans progression, mais "non robustes"
Dans son avis du 5 juillet 2017 sur NINLARO, la Commission de la Transparence s'est appuyée sur les résultats d'une étude de phase III, randomisée en double aveugle, TOURMALINE-MM1 (N Engl J Med 2016; 374:1621-1634), qui avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'ajout de l'ixazomib à l'association lénalidomide et dexaméthasone (ixazomib/LenDex) versus cette même association administrée seule (placebo/LenDex), chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire ayant reçu au moins un traitement antérieur (n = 722).
Le critère de jugement principal était la survie sans progression, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de survenue d'un événement de progression de la maladie ou de décès.
Lors de l'analyse finale des résultats par le comité indépendant de relecture (suivi médian de 14,8 mois dans le groupe ixazomib/LenDex et de 14,6 mois dans le groupe placebo/LenDex), la médiane de survie sans progression a été de 20,6 mois dans le groupe ixazomib/LenDex et de 14,7 mois dans le groupe placebo/LenDex, soit un gain absolu de 5,9 mois en faveur du groupe ixazomib/LenDex (HR = 0,742 ; IC95 % [0,587 ; 0,939] ; p = 0,012).
Toutefois, l'évaluation de ce critère par les investigateurs n'a pas montré de différence entre les deux groupes : HR = 0,827 |0,653 ; 1,047].
En conséquence, la Commission de la Transparence estime que ce résultat sur la survie sans progression doit être considéré comme "significatif ", mais à la limite de la significativité/non robuste, ce d'autant plus que l'étude TOURMALINE-MM1 est le seul essai pivot actuellement disponible.
Données de tolérance : un suivi relativement court
Dans cette étude pivot (TOURMALINE-MM1), les données de tolérance sont issues d'un suivi relativement court, d'environ 1 an.
Le pourcentage d'événements indésirables liés au traitement a été similaire entre les deux groupes évalués (93 %).
Néanmoins, une toxicité plus importante a été observée dans le groupe ixazomib/LenDex sur les plans digestif (diarrhée : 30 % vs 21 %, nausées : 19 % vs 9 %, vomissements : 16 % vs 4 %), hématologique (thrombopénie notamment : 21 % vs 9 %), neurologique (neuropathie sensorielle périphérique : 16 % vs 13 %) et dermatologique (rash).
SMR important, pas d'ASMR, option thérapeutique en 2e ligne de traitement
Sur la base des données disponibles, la Commission a estimé que NINLARO apporte un service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du SMR (ASMR V), dans l'indication de l'AMM compte tenu notamment d'une différence en termes de survie sans progression en faveur de NINLARO en association au lénalidomide et à la dexaméthasone par rapport à cette même association administrée seule, mais de son caractère peu robuste.
La Commission considère que la place de NINLARO, associée au lénalidomide et à la dexaméthasone, dans la stratégie thérapeutique du myélome multiple est celle d'une option thérapeutique chez les patients adultes qui ont reçu au moins une ligne de traitement antérieur.
NINLARO en pratique
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des myélomes multiples.
La dose initiale recommandée d'ixazomib (Cf. Tableau I) est de 4 mg, administrée par voie orale 1 fois par semaine, les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de traitement de 28 jours (administration hebdomadaire 3 semaines sur 4).
Tableau I - Posologie initiale : NINLARO/lénalidomide/dexaméthasone
| Substance | Posologie initiale |
| ixazomib | 4 mg 1 fois par semaine, les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de traitement de 28 jours |
| lénalidomide | 25 mg 1 fois par jour, du jour 1 au Jour 21 d'un cycle de traitement de 28 jours |
| dexaméthasone | 40 mg les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de traitement de 28 jours |
La gélule doit être administrée à la même heure, au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas.
La gélule doit être avalée entièrement avec de l'eau. L'ixazomib est un médicament cytotoxique ; il ne faut pas de contact direct avec le contenu de la gélule.
Surveillance des patients
La surveillance des patients porte sur les domaines de toxicité potentielle de NINLARO, hématologique et non hématologique :
- surveillance des numérations plaquettaires au moins 1 fois par mois (plus fréquente durant les 3 premiers cycles) ;
- surveillance des signes digestifs et de symptômes de neuropathie périphérique ;
- surveillance régulière du bilan hépatique (enzymes hépatiques) ;
- surveillance dermatologique (éruption cutanée).
Conseils aux patients
L'ixazomib est une substance cytotoxique. La gélule ne doit pas être ouverte, ni écrasée.
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement.
L'ixazomib n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
L'ixazomib étant administré en association avec la dexaméthasone, médicament connu pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d'autres enzymes et transporteurs, le risque de diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux doit être pris en compte.
Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux doivent également utiliser une méthode de contraception dite de barrière.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang
- Surveillance particulière pendant le traitement
- NINLARO 2,3 mg, boîte de 3 gélules, CIP 3400930077696
- NINLARO 3 mg, boîte de 3 gélules, CIP 3400930077719
- NINLARO 4 mg, boîte de 3 gélules, CIP 3400930077726
- Remboursable à 65 % (Journal officiel du 31 octobre 2018, texte 16)
- Prix public TTC = 4 086,50 euros
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 31 octobre 2018, texte 17)
- Laboratoire Takeda France
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - NINLARO (5 juillet 2017)
Avis de la Commission de la Transparence - NINLARO (22 novembre 2017)
Etude Pivot
Moreau P, Masszi T, Grzasko N, Bahlis NJ, Hansson M, Pour L et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. 2016 ; 374(17):1621-34
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Sources
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