UPTRAVI (sélexipag) : contre-indiqué en association avec les inhibiteurs puissants du CYP2C8 (gemfibrozil)

Par Isabelle COCHOIS -
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UPTRAVI comprimé pelliculé (selexipag), antithrombotique hospitalier indiqué dans la prise en charge de l'hypertension artérielle pulmonaire, est désormais contre-indiqué en association avec les inhibiteurs puissants du CYP2C8 tel le gemfibrozil (LIPUR).

Un ajustement de la dose de sélexipag peut également s'avérer nécessaire, si un traitement par un inhibiteur modéré du CYP2C8 (clopidogrel, déférasiroxtériflunomide) est introduit ou interrompu.

A l'origine de cette nouvelle contre-indication, les résultats d'une étude pharmcocinétique conduite chez des volontaires sains de sexe masculin, ayant démontré qu'
en présence de gemfibrosill'exposition systémique au sélexipag est augmentée d'un facteur 2 et celle à son métabolite actif ACT-333679 d'un facteur 11.
 Le symptôme principal de l'HTAP est un essoufflement à l'effort (illustration).

Le symptôme principal de l'HTAP est un essoufflement à l'effort (illustration).


Contre-indication en association avec les inhibiteurs puissants du CYP2C8
L'antithrombotique hospitalier, UPTRAVI comprimé pelliculé (sélexipag) [Cf. Encadré 1], est désormais contre-indiqué en association avec les inhibiteurs puissants du CYP2C8, tel le gemfibrozil (LIPUR). 
 
Encadré 1 - UPTRAVI et le sélexipag en bref
Le sélexipag et son métabolite actif, ACT-333679, sont des agonistes des récepteurs de la prostacycline, distincts de la prostacycline et de ses analogues.

L'ACT-333679 est le principal facteur contribuant aux effets pharmacodynamiques de sélexipag.
La stimulation des récepteurs de la prostacycline par le sélexipag et son métabolite actif entraîne des effets vasodilatateurs, antiprolifératifs et antifibrotiques.

 
UPTRAVI est indiqué dans le traitement au long cours des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II-III :
  • soit en association thérapeutique chez les patients insuffisamment contrôlés par un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE) et/ou par un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE-5),
  • soit en monothérapie chez les patients qui ne peuvent pas être traités par ces médicaments.
Sa prescription est hospitalière et réservée aux spécialistes en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.
 
Un ajustement de la dose de sélexipag peut s'avérer nécessaire si un traitement par un inhibiteur modéré du CYP2C8, tels le clopidogrel, le déférasirox ou le tériflunomide, est introduit ou interrompu.

Une exposition systémique augmentée d'un facteur 11
Dans une lettre aux professionnels de santé en date du 15 juin 2017, le laboratoire ACTELION Pharmaceuticals France
 indique que cette décision fait suite à la publication des résultats d'une étude pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains de sexe masculin, ayant démontré qu'en présence de gemfibrosil l'exposition systémique au sélexipag est augmentée d'un facteur 2 et celle à son métabolite actif ACT-333679 d'un facteur 11

L'augmentation de ces concentrations plasmatiques peut se traduire cliniquement par une intolérance et des effets indésirables importants.

Le 
nombre et l'intensité des effets indésirables rapportés lors de cette étude ont ainsi été plus élevés dans le groupe traité par sélexipag et gemfibrozil (20/20 = 100 % des patients) par rapport au groupe traité par sélexipag seul (15/20 = 75 % des patients).
 
En savoir plus
Information de sécurité (ANSM, 15 juin 2017)

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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