LEVACT et générique (bendamustine) : des infections opportunistes plus fréquentes, une mortalité augmentée

Après reconstitution, LEVACT doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (illustration).

Augmentation de la mortalité dans des études où la bendamustine était utilisée hors associations et indications approuvées
Une augmentation de la mortalité a été observée dans les études cliniques récentes où la bendamustine (LEVACT et son générique BENDAMUSTINE ACCORD) était utilisée en association non approuvée ou dans des indications non approuvées (Cf. Encadré 1).

Encadré 1 - Un profil de sécurité défavorable de la bendamustine utilisée hors AMM

Plusieurs études récentes démontrent que le profil de sécurité de la bendamustine est défavorable lorsqu'elle est associée à d'autres agents anticancéreux, dont le rituximab :

dans l'étude BRIGHT (Blood 2014), la bendamustine était associée au rituximab en traitement de première ligne du lymphome non hodgkinien (LNH) indolent ou du lymphome à cellules du manteau (LCM). Les résultats montrent une augmentation de la mortalité et un profil de sécurité défavorable, comparativement à une chimiothérapie standard comportant du rituximab (rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP) ou rituximab plus cyclophosphamide, vincristine et prednisone (R-CVP) ;
dans une étude clinique récente évaluant l'efficacité et la tolérance dans le lymphome folliculaire non préalablement traité, l'association de bendamustine et d'obinutuzumab (GAZYVARO) ou de bendamustine et de rituximab était associée à un taux élevé de décès : 5,6 % (19 patients) avec l'association obinutuzumab-bendamustine et 4,4 % (15 patients) avec l'association rituximab-bendamustine, contre 1,6-2 % pour les associations cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone (CHOP)-rituximab, CHOP-obinutuzumab, cyclophosphamide-vincristine- prednisone (CVP)-rituximab et CVP-obinutuzumab (étude GALLIUM) ;
dans les essais cliniques ayant étudié le traitement de la LLC et du LNH indolent, une augmentation de la mortalité a été rapportée avec l'association non-approuvée bendamustine-rituximab-idelalisib (ZYDELIG).

Ces cas de toxicité d'évolution fatale étaient essentiellement dus à des infections opportunistes ; des événements cardiaques, neurologiques et respiratoires fatals ont également été rapportés.

Infections opportunistes : une fréquence revue à la hausse
L'analyse récente des données de tolérance recueillies après la commercialisation de la bendamustine (Cf. Encadré 2) a permis de mettre en évidence :

une augmentation de la fréquence des infections opportunistes après un traitement par la bendamustine. Les données récentes suggèrent une fréquence plus élevée d'infections opportunistes par rapport aux données précédemment disponibles, ainsi que des taux significativement supérieurs à l'incidence généralement observée dans cette population ;
un risque de lymphopénie (inférieur à 600 cellules/µL) et de diminution du taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (inférieur à 200 cellules/µL), notamment lorsque la bendamustine a été associée au rituximab.

Encadré 2 - Revue des données de tolérance de la bendamustine

245 cas d'infection à cytomégalovirus (CMV) dont 5 % d'issue fatale,
206 cas d'infection à virus varicelle-zona (VZV) dont 1 % d'issue fatale,
79 cas d'infection à Pneumocystis jirovecii (PPJ) dont 42 % d'issue fatale
42 cas de réactivation d'un virus de l'hépatite B (VHB) dont 18 % d'issue fatale

La majorité des cas a été évaluée comme ayant un lien de causalité avec le traitement par bendamustine.
La fréquence et l'évolution des infections semblent hautement variables et dépendantes du contexte clinique.
Un nombre important de cas était résolu après l'arrêt de la bendamustine et/ou l'administration d'un traitement curatif.

Infections et lymphopénie prolongée : un lien potentiel
La fréquence élevée des infections (opportunistes) peut être liée à la lymphopénie et au faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires).

Une lymphopénie (inférieur à 600 cellules/µL) et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (inférieur à 200 cellules/µL) pendant au moins 7 à 9 mois après la fin du traitement par bendamustine ont été décrits chez un nombre significatif de patients, en particulier lorsque la bendamustine est associée au rituximab.

Evolution du profil de sécurité de la bendamustine
Ces nouvelles données de tolérance conduisent à modifier le profil de sécurité de la bendamustine (LEVACT et BENDAMUSTINE ACCORD) et à renforcer les mises en garde lors de l'utilisation de cet agent alkylant.

Les éléments suivants relatifs au profil de sécurité de la bendamustine doivent être pris en compte lors de l'utilisation de ce médicament (Cf. Encadré 3) :

risque d'infections graves et fatales, y compris des infections bactériennes (septicémie, pneumonie), des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), ainsi que les infections à virus varicelle-zona (VZV) et à cytomégalovirus (CMV) ;
risque de réactivation de l'hépatite B chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë parfois avec une issue fatale ;
risque de lymphopénie prolongée (inférieur à 600 cellules/µL) et d'un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (inférieur à 200 cellules/µL) pouvant persister pendant au moins 7 à 9 mois après la fin du traitement, notamment lorsque la bendamustine est associée au rituximab (MABTHERA). Les patients présentant une lymphopénie et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs après un traitement par bendamustine sont plus sensibles aux infections opportunistes.

Une actualisation du résumé des caractéristiques du produit (RCP) de LEVACT et de BENDAMUSTINE ACCORD est en cours.

Encadré 3 - Les indications approuvées de la bendamustine

leucémie lymphoïde chronique (LLC) : traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée ;
lymphome non hodgkinien (LNH) : traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent chez des patients qui ont progressé pendant ou dans les 6 mois qui suivent un traitement par rituximab seul ou en association (Cf. VIDAL Reco "Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte") ;
traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortézomib (VELCADE) (Cf. VIDAL Reco "Myélome multiple").

Pour aller plus loin
Bendamustine (Levact et son générique) : augmentation de la mortalité observée dans des études récentes (ANSM, 14 avril 2017)
Lettre aux professionnels de santé - oncologie, hématologie, cancérologie, pharmaciens hospitaliers (sur le site de l'ANSM, 14 avril 2017)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/ml pdre p sol diluer p perf

Sources

ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé)

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