PRADAXA (dabigatran) : augmentation du taux de prise en charge à 65 %

Par DAVID PAITRAUD -
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Le 1er avril 2017, le taux de remboursement de l'anticoagulant oral direct (AOD) PRADAXA gélule (dabigatran) est repassé de 30 % à 65 %. Ce nouveau taux s'applique à tous les dosages de PRADAXA : 75 mg, 110 mg et 150 mg.

Depuis le 1er septembre 2015, PRADAXA était le seul des 3 AOD commercialisés en France à n'être remboursable qu'à 30 % contre 65 % pour ELIQUIS (apixabanet XARELTO (rivaroxaban). 

En septembre 2016, la Commission de la transparence a réévalué PRADAXA, à la demande du laboratoire, sur la base notamment :
  • de nouvelles données issues des analyses complémentaires de l’étude pivot RE-LY (versus warfarine),
  • de données issues d'études observationnelles, dont l'étude française NACORA-switch, sur la base des données d'Assurance maladie (SNIIRAM et PMSI)

Dans son dernier avis émis en septembre 2016 (publié en décembre), la Commission a jugé que le SMR de PRADAXA est important dans ses 2 indications et non plus modéré comme précédemment. Son rapport efficacité/effets indésirables reste moyen.

Parallèlement, les gélules de PRADAXA changent de couleur afin de différencier plus facilement chacun des dosages de la spécialité. Les gélules à 75 mg, 110 mg et 150 mg de dabigatran deviennent respectivement blanches, bleu clair et à double ton blanc/bleu clair.
Le SMR de PRADAXA ayant été jugé important, son taux de prise en charge est remonté à 65 % (illustration).

Le SMR de PRADAXA ayant été jugé important, son taux de prise en charge est remonté à 65 % (illustration).


SMR important et taux de prise en charge à 65 %
Depuis le 1er avril 2017
, le taux de prise en charge par l'Assurance maladie applicable à
PRADAXA gélule (dabigatran) est de 65 %au lieu de 30 % précédemment.
Ce nouveau taux concerne les trois dosages de cet anticoagulant oral direct (AOD), à 75 mg, 110 mg et 150 mg et ses deux indications (Cf. Encadré 1).
 
Encadré 1 - Les indications de PRADAXA
Les indications de PRADAXA varient selon le dosage :
  • dosage à 110 mg et à 150 mg : prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteurs de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT), âge égal ou supérieur à 75 ans, insuffisance cardiaque (classe NYHA égal ou supérieur à II), diabète, hypertension artérielle (Cf. VIDAL Recos "Embolie pulmonaire""Fibrillation auriculaire",  "Thrombose veineuse profonde : traitement").

La revalorisation de ce taux est consécutive à la réévaluation, en septembre 2016, du service médical rendu (SMR) de PRADAXA par la Commission de la transparence, sur demande du laboratoire Boehringer Ingelheim.
Dans cet avis, publié en décembre 2016, le SMR attribué à PRADAXA a été relevé de modéré à important.


PRADAXA retrouve son niveau de prise en charge d'avant septembre 2015
Depuis le 1er septembre 2015, 
PRADAXA était le seul des 3 AOD disponibles sur le marché français à être remboursable à 30 %. Les autres AOD, XARELTO (rivaroxaban) et ELIQUIS (apixaban), sont remboursables à 65 % depuis leur commercialisation en 2008.

Initialement de 65 % également, le taux de PRADAXA avait été abaissé à 30 % suite à un avis de la Commission de la transparence publié en 2014, dans lequel son SMR avait été rétrogradé d'important à modéré (notre article du 26 août 2015). 

Des données complémentaires et l'arrivée d'un antidote
A l'appui de sa demande de réévaluation, le laboratoire a produit les données issues : 
  • des analyses complémentaires de l'étude pivot RE-LY (versus warfarine), chez les patients ayant une fibrillation atriale non valvulaire (Cf. Encadré 2) [Cf. VIDAL Reco "Fibrillation auriculaire"] ; 
Encadré 2 - Les analyses complémentaires de l'étude RE-LY
L'étude pivot RE-LY (Connolly et al. Circulation 2013) a permis de comparer en ouvert le dabigatran versus la warfarine chez des patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire. 
Le critère de jugement principal était la survenue d'un AVC (accident vasculaire cérébral). Les premières données issues de cette étude avait été prises en compte dans l'avis précédent.

Les analyses complémentaires de l'étude RE-LY ont porté sur :
  • l'évaluation à partir du débit de filtration glomérulaire (DFG) de la fonction rénale observées chez les patients traités par dabigatran ou warfarine (Böhm et al, J Am Coll Cardiol 2015) : aucune différence n'a été mise en évidence en termes d'altération de la fonction rénale entre les groupes dabigatran et warfarine jusqu'à 24 mois. A 30 mois, on observe une différence faibleen faveur du dabigatran ;
  • une analyse en sous-groupe de RE-LY selon la présence de diabète (Brambatti et al, Int J Cardiol 2015) : la présence d'un diabète a été sans influence sur l'efficacité et la tolérance du dabigatran 110 mg et 150 mg par rapport à celles de la warfarine (pas d'interaction mise en évidence).
 
  • de diverses études observationnelles, dont l'étude de cohorte française NACORA-switch (Cf. Encadré 3).
Encadré 3 - L'étude de cohorte française NACORA-switch
L'étude française NACORA-switch (Bouillon K, Lancet Haematology 2015) fait partie du projet "Nouveaux anticoagulants et risques associés (NACORA)" réalisé en collaboration par la CNAMTS et l'ANSM.
Il s'agit d'une étude ayant pour objectif principal de comparer le risque d'hémorragie majeure entre les individus qui changent de traitement anticoagulant (AVK vers AOD) et ceux qui restent sous AVK dans les conditions réelles d'utilisation. Elle est réalisée à partir des données d'Assurance maladie (SNIIRAM et PMSI).

En 2014, les premières analyses de cohorte ne montraient pas :
  • d'excès de risques hémorragique ou thrombotique artériel chez les patients débutant un traitement par AOD versus AVK dans les 90 premiers jours de traitement, 
  • d'augmentation du risque d'événement hémorragique majeur chez les personnes qui passent d'un traitement AVK vers un AOD par rapport aux personnes qui restent sous AVK.

Selon les nouvelles données obtenues après un suivi médian de 10 mois, il n'est pas mis en évidence de différence sur le taux d'événements hémorragiques (HR = 0,87 ; IC 95 % [0,67-1,13], p = 0,30) entre le groupe de patients ayant changé de traitement et celui des patients restés sous AVK.
 

Les autres études de cohorte observationnelles rétrospectives (Etats-Unis, Canada et Nouvelle-Zélande) présentées ne sont pas susceptibles de modifier les conclusions tirées des essais randomisés.
Aucune nouvelle étude clinique randomisée n'a été déposée.
Les données nationales et internationales de pharmacovigilance n'ont pas permis d'identifier de nouveau risque lié au dabigatran.

La Commission a également pris en compte :
  • les conclusions de la procédure réalisée par l'EMA (Agence européenne du médicament) entre 2014 et 2016 visant à répondre à la question de la possibilité et de la nécessité d'une surveillance biologique des taux plasmatiques de dabigatran. Cette question n'est pas résolue à ce jour ;
  • la mise à disposition de PRAXBIND, un agent de réversion spécifique des effets anticoagulants du dabigatran (idarucizumab) (notre article du 29 mars 2016).

Le rapport efficacité/effets indésirables reste moyen
La Commission de la transparence n'a pas modifié ses conclusions en termes de rapport efficacité/effets indésirables par rapport à 2014. Ce dernier est toujours considéré comme moyen
  • en prévention primaire des événements thromboemboliques veineux (ETEV) en chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou : la perte d'efficacité consentie par rapport à l'énoxaparine (non-infériorité) n'est pas clairement contrebalancée par un avantage, notamment par une réduction du risque hémorragique. En outre, le rivaroxaban et l'apixaban ont été plus efficaces que l'énoxaparine sur le critère ETEV + décès, sans augmentation du risque hémorragique dans les études pivot ; 
  • en prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients ayant une FANV : l'étude pivot RE-LY contre warfarine a été réalisée en ouvert, ce qui rend incertain l'appréciation attendue de la quantité d'effet (avec un possible biais en sa faveur). Les avantages en termes d'hémorragies intracrâniennes doivent être mis en regard des effets du dabigatran sur les hémorragies digestives et la survenue de syndrome coronaire aigu.

A noter que cet avis de la Commission de la transparence a été émis de façon provisoire, dans l'attente de la réévaluation de l'ensemble des anticoagulants oraux disponibles, actuellement en cours.

Des gélules de nouvelle couleur 
à partir du mois d'avril 2017
Dans le même temps, les gélules de PRADAXA changent de couleur afin de différencier plus facilement chacun des dosages de la spécialité (Cf. Figure 1).
 
Figure 1 - Nouvelles couleurs pour les gélules de PRADAXA


Auparavant, seule la taille de la gélule et l'impression du dosage permettaient de les différencier. 
Selon les dosages, ces nouvelles gélules seront mises à disposition à partir du mois d'avril 2017.
Ces changements ne modifient pas les autres caractéristiques de PRADAXA.


Pour aller plus loin
Avis relatif à la décision de l'UNCAM - PRADAXA (Journal officiel du 1er avril 2017 - texte 133) 

Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 14 décembre 2016)

Les études
  • Böhm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, et al. Changes in Renal Function in Patients With Atrial Fibrillation : An Analysis From the RE-LY Trial. J Am Coll Cardiol 2015 ; 65 (23) : 2481-93.
  • Brambatti M, Darius H, Oldgren J, et al. Comparison of dabigatran versus warfarin in diabetic patients with atrial fibrillation : results from the RE-LY trial. Int J Cardiol 2015 ; 196 : 127-31.
  • Bouillon K, Bertrand M, Maura G, et al. Risk of bleeding and arterial thromboembolism in patients with non-valvular atrial fibrillation either maintained on a vitamin K antagonist or switched to a non-vitamin K-antagonist oral anticoagulant : a retrospective, matched-cohort study. Lancet Haematology 2015 ; 2 : 150-9.
  • Stuart J. Connolly et coll. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation 2013 ; 128 : 237-243

Sur VIDAL.fr
PRAXBIND, l'antidote spécifique de PRADAXA, est commercialisé à l'hôpital (29 mars 2016)
PRADAXA gélule (dabigatran) : baisse du taux de remboursement le 1er septembre 2015 (26 août 2015)
Anticoagulation : le passage d'un AVK à un AOD n'augmenterait pas, à court terme, le risque cardiovasculaire ou d'hémorragie majeure (7 avril 2015)
Réévaluation des NACO : une efficacité différente selon les substances actives (26 janvier 2015)
NACO : insertion progressive de la carte de surveillance du patient dans les conditionnements (17 décembre 2014)

Nouveaux anticoagulants oraux : pas d'augmentation du risque hémorragique à court terme par rapport aux AVK (02 Juillet 2014)
Médicaments anticoagulants : actualisation du rapport de l'ANSM (24 avril 2014)
Nouveaux anticoagulants oraux (NACO) : état des lieux et plan d'actions pour renforcer leur bon usage (28 novembre 2013)
Nouveaux anticoagulants oraux : mise en garde sur les facteurs de risque hémorragique (12 septembre 2013)
Fibrillation auriculaire non valvulaire : les AVK restent la référence selon la HAS (31 juillet 2013)

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2019-09-12

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