Cancer bronchique non à petites cellules : ZYKADIA (céritinib) désormais disponible en ville

Par DAVID PAITRAUD -
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Quinze mois après sa commercialisation à l'hôpital, l'antinéoplasique ZYKADIA 150 mg gélule (céritinib) peut désormais être dispensé en pharmacie de ville

Cet inhibiteur des protéines kinases est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib (XALKORI).
Seuls les patients dont le statut ALK+ a été confirmé peuvent recevoir ce médicament.

Le service médical rendu (SMR) de ZYKADIA est jugé important par la Commission de la transparence (
avis du 7 octobre 2015) qui considère, au regard des résultats de l'étude pivot, qu'il s'agit d'un traitement de troisième ligne du CBNPC ALK+ au stade avancé en échec au crizotinib. Les résultats d'une étude comparative versus chimiothérapie en 3e ligne (docétaxel, pemetrexed) sont attendus.

La posologie quotidienne de ZYKADIA est de 750 mg 1 fois par jour (5 gélules). La dose doit être prise à la même heure chaque jour, à jeun.
Une adaptation posologique doit être envisagée en cas de survenue d'effets secondaires tels qu'une toxicité hépatique, digestive ou cardiaque, un déséquilibre glycémique ou une pneumopathie.

ZYKADIA est soumis à une prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. 

Conditionné en boîte de 150 gélules, ZYKADIA est remboursable à 100 % ; son prix de vente est fixé à 5 270,62 euros (hors honoraires de dispensation).
Plus de 90 % des CBNPC sont causés par le tabagisme, actif ou passif (illustration).

Plus de 90 % des CBNPC sont causés par le tabagisme, actif ou passif (illustration).


Nouvel ITK disponible en ville dans le CBNPC avancé ALK+
Quinze mois après sa commercialisation à l'hôpital (notre article du 14 octobre 2015), l'antinéoplasique ZYKADIA 150 mg gélule (céritinib) peut désormais être dispensé en pharmacie de ville

ZYKADIA est un inhibiteur des tyrosines kinases (ITK) indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé (
CfVIDAL Reco "Cancer du poumon"avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib (XALKORI).

Comme le crizotinib, lcéritinib est un inhibiteur sélectif de l'ALK (Cf. Encadré 1) dont l'utilisation est réservée aux patients présentant un statut ALK-positif, confirmé par des techniques validées. Ces patients présentent une altération du gène responsable de la protéine ALK (kinase du lymphome anaplasique) ce qui correspond à une très faible portion des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, de l'ordre de 4 à 5 %.
 
Encadré 1 - La protéine ALK en bref (d'après InfoCancer)
La protéine ALK joue un rôle majeur dans les voies de prolifération cellulaire, de différenciation et d'anti-apoptose
Elle fait partie de la famille des récepteurs de l'insuline. Son expression est normalement restreinte aux cellules du système nerveux central.
En présence de son ligand, le récepteur transmet un signal de prolifération et de différenciation cellulaire, mais en son absence, il transmet un signal de mort cellulaire par apoptose.

Le gène de fusion EML4-ALK (EML4 = Echinoderm Microtubule-Like protein 4 ; ALK = Anaplastic Lymphoma Kinase), décrit dans certains cancers du poumon, résulte d'une inversion au niveau du bras court du chromosome 2 aboutissant à l'expression d'une activité tyrosine kinase chimérique.
Le gène muté est à l'origine de la production de la protéine chimérique EML4-ALK qui possède l'activité tyrosine kinase de la protéine ALK, et régule la transcription, sous la dépendance de la portion du gène EML4 insérée.
La protéine chimérique EML4-ALK est caractérisée par une activation constitutive de la tyrosine kinase d'ALK, entraînant ainsi la prolifération cellulaire et la résistance à l'apoptose.

Le réarrangement EML4-ALK rend la tumeur dépendante de cette mutation pour sa survie, désignée sous le terme d'addiction oncogénique.
 
Un traitement de 3e ligne dans la stratégie thérapeutique du CBNPC ALK+
Dans son avis du 7 octobre 2015, la Commission de la transparence a accordé un SMR (service médical rendu) important à ZYKADIA dans son indication, sur la base notamment des résultats de l'étude de phase II non comparative ASCEND 2 (Mok T. J Clin Oncol 2015 ; suppl : abstr 8059) ayant inclus 140 patients souffrant de CBNPC ALK+.

Au terme d'un suivi médian de 7,4 mois, le taux de réponse objective (évaluée par l'investigateur et définie par l'obtention au cours du traitement d'une réponse complète ou partielle : critère de jugement principal), a été de 37,1 % selon les investigateurs et 34,3 % selon le Comité indépendant, avec une durée médiane de réponse de 9,2 mois.
La médiane de survie sans progression a été de 5,7 mois et celle de la survie globale de 14 mois.


En termes de tolérance, les données sont limitées, les événements indésirables les plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal (diarrhée, nausées), hépatique (augmentation des ALAT, ASAT et gamma GT) et général (fièvre, fatique, asthénie).

La HAS considère que la place de ZYKADIA dans la stratégie thérapeutique du CBNPC ALK+ en échec au crizotinib est celle d'un traitement de troisième ligne.

A noter qu'en 2015, la Commission européenne avait octroyé à ZYKADIA une AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne conditionnelle, dans l'attente de données comparatives d'efficacité.
Les résultats d'une étude complémentaire menée auprès de patients atteints de CBNPC ALK+ traités antérieurement par le crizotinib, portant sur la comparaison de ZYKADIA avec la chimiothérapie (monothérapie par docétaxel ou pemetrexed en 3e ligne), ont été demandés par l'Agence européenne du médicament.

Enfin, comme pour tous les médicaments dont les autorités sanitaires souhaitent pouvoir disposer de données complémentaires, ZYKADIA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée).

Dans ce contexte, les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 


ZYKADIA en pratique
  • Une prise par jour, à jeun
La dose de céritinib doit être prise en 1 fois, à la même heure chaque jour
La posologie recommandée est de 750 mg, soit 5 gélules de 150 mg.

Les gélules de ZYKADIA doivent être prises à jeun. Le patient ne doit pas consommer de nourriture :

- au minimum pendant les 2 heures qui précèdent,
- et les 2 heures qui suivent la prise.
 
Le conditionnement de ZYKADIA, en boîte de 150 gélules, correspondant à la quantité nécessaire de céritinib pour 30 jours de traitement à la posologie de 750 mg par jour (5 gélules).
 
  • Gestion des effets indésirables : adapter la posologie
ZYKADIA peut être à l'origine d'effets secondaires de sévérité variable, tels que :
- une toxicité hépatique se manifestant pas une élévation du taux d'ALAT. Le bilan hépatique doit donc être réalisé avant l'instauration du traitement, puis régulièrement pendant le traitement (toutes les 2 semaines le premier mois puis une fois par mois) ;
- une pneumopathie ;
- une toxicité cardiaque, se traduisant par un allongement de l'intervalle QT ou une bradycardie ;
- une toxicité gastrointestinale de type diarrhée, nausées et vomissements ;
- une hyperglycémie. La glycémie à jeun doit être mesurée avant l'instauration du traitement puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié ;
- une augmentation de la lipasémie et/ou de l'amylasémie.

Une adaptation posologique voire une interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés selon certaines situations, en association à la prise en charge des effets indésirables. 
ZYKADIA doit être arrêté chez les patients ne pouvant pas tolérer la dose de 300 mg par jour.

 
  • Protection de la femme en âge de procréer
Pour les femmes en âge de procréer, une méthode efficace de contraception est nécessaire pendant toute la durée du traitement par ZYKADIA et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.
 
  • Approvisionnement des pharmacies d'officine par vente direct 
La distribution de ZYKADIA en pharmacie d'officine est assurée par le dépositaire pharmaceutique Centre Spécialités Pharmaceutiques (CSP).

Identité administrative
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 7 octobre 2015)
Résumé EPAR à l'intention du public (EMA, mise à jour du 24 novembre 2016)

Sur VIDAL.fr
ZYKADIA (céritinib) : nouveau principe actif dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (14 octobre 2015)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2017-09-14

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