Expulsion des calculs urinaires : évaluation approfondie de l'intérêt des alpha bloquants

Par Jean-philippe RIVIERE -
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Les calculs rénaux (lithiases rénales) peuvent migrer dans les voies urinaires (uretères, vessie). Cette migration entraîne le plus souvent des douleurs intenses (coliques néphrétiques), nécessitant soulagement rapide et aide à l’élimination du calcul, en l’absence d’expulsion spontanée.
 
Les alpha-bloquants, qui permettent le relâchement des muscles lisses de la prostate et de l’urètre, font partie des médicaments souvent utilisés pour tenter de faciliter l’expulsion de ces calculs. Cette utilisation est hors AMM en France, mais préconisée par les recommandations 2016 de l’European Association of Urology (grade A).
 
Sont-ils vraiment efficaces dans cette indication ? Pour tous les calculs ? Sont-ils suffisamment bien tolérés ?
 
Afin d’en savoir plus, John Hollingsworth et ses collaborateurs américains* ont passé en revue tous les essais cliniques randomisés contrôlés évaluant, versus placebo ou absence de prescription, le rapport bénéfices – risques de la prescription d’alpha bloquants pour tenter de faciliter l’expulsion de ces calculs.
 
Les résultats, qui portaient sur 55 essais cliniques rigoureux, ont été publiés début décembre 2016 dans le BMJ. Ils montrent une amélioration significative des chances d'élimination des calculs (+ 49 % par rapport au placebo), indépendamment de leur localisation.
 
L’analyse par sous-groupes montre que ces médicaments sont plus efficaces avec les calculs de plus de 8 mm (+ 57 %). La douleur semble également un peu moins forte sous alpha-bloquants, de même que le risque d’intervention chirurgicale (lithotritie extracorporelle, urétéroscopie) et d’hospitalisation.
 
Cette analyse influencera-t-elle d’éventuelles nouvelles recommandations françaises (ou extensions d'indications), au diapason des recommandations européennes, sur la prise en charge médicale de l’évacuation de ces calculs douloureux ?

* Les auteurs de cette méta-analyse ne déclarent pas de lien d'intérêt avec les fabricants des alpha-1-bloquants. 
Les lithiases urinaires (ou calculs) sont des agrégats de déchets cristallins secondaires à la filtration rénale. Ils peuvent obstruer les voies urinaires et déclencher une colique néphrétique (illustration).

Les lithiases urinaires (ou calculs) sont des agrégats de déchets cristallins secondaires à la filtration rénale. Ils peuvent obstruer les voies urinaires et déclencher une colique néphrétique (illustration).


Les calculs (ou lithiases) urinaires, fréquents et souvent symptomatiques
Les calculs urinaires affectent  environ 5 à 10 % de la population. Il s'agit de l'un des motifs de consultation les plus fréquents en urologie, dont la fréquence et le coût  augmentent.
 
Certains patients porteurs de calculs urétéraux peuvent rester asymptomatiques et donc ne pas demander de prise en charge immédiate. Mais le plus souvent, ces calculs situés sur les voies urinaires provoquent des douleurs, modérées à intenses (coliques néphrétiques).
 
En cas de douleur ou colique néphrétique, il peut s'avérer nécessaire de tenter de favoriser l'expulsion du calcul
La majorité des calculs responsables de coliques néphrétiques se situent au niveau d'un uretère, et la majorité s'expulsent spontanément.
 
Mais en l'absence d'expulsion spontanée (calcul trop volumineux en particulier), un traitement spécifique (médical ou chirurgical), en sus des antalgiques, devient nécessaire pour soulager le patient et prévenir les récidives douloureuses.
 
De plus, une expulsion rapide des calculs diminue le risque de complications, d'interventions invasives (lithotritie extracorporelle ou urétéroscopie, voire, très rarement, chirurgie "à ciel ouvert") et permet éventuellement de réduire les coûts de soins.
 
Pourquoi les alpha-bloquants pourraient présenter un intérêt ?
La plupart des études sur la prise en charge médicale des calculs urinaires non compliqués ont été réalisées avec l'utilisation d'alpha-bloquants car ils permettent, en favorisant le relâchement des muscles lisses (récepteurs alpha adrénergiques tout au long de l'uretère), de diminuer la pression intra-urétérale, et ainsi d'augmenter le passage urinaire et donc les chances d'évacuation du calcul avec les urines.
 
D'autres études ont été réalisées avec des inhibiteurs calciques, mais ils semblent moins efficaces.
 
55 études sélectionnées par les auteurs, près de 6 000 patients avec un calcul urétéral en général distal
Les auteurs américains de cette étude ont donc passé en revue la littérature sur ce sujet. Ils ont identifié 286 études et en ont retenu 55, dont les 29 qui avaient été passées en revue par Cochrane en 2014.
 
Ces études ont impliqué 5 990 patients présentant des calculs urétéraux, de taille moyenne de 5,7 mm (+ ou - 1,1). La plupart du temps, le calcul était bloqué dans la partie distale de l'uretère (dans 11 études, il était au milieu ou dans la partie proximale).
 
Alpha-bloquants prescrits à ces patients : le plus souvent de la tamsulosine
Les patients de ces études, principalement européennes et asiatiques, ont reçu le plus souvent (40 études) de la tamsulosine, médicament indiqué en France dans le traitement symptomatique de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
 
D'autres alpha-bloquants ont pu être évalués, puisque l'alfuzosine et la silodosine ont été utilisées dans 6 études, la doxazosine et la térazosine dans 4 études, le naftopidil dans 3 études (tous ces alpha-bloquants, à l'exception du dernier, sont indiqués dans le traitement symptomatique de l'hypertrophie bénigne de la prostate en France).
 
Dans 14 études, leur efficacité a été comparée à un placebo. Dans 3 études, des corticostéroïdes ont pu être donnés, dans le groupe « alpha-bloquants » comme dans le groupe « placebo ».
 
Résultats : une hausse moyenne de 49 % des chances d'élimination du calcul          
L'analyse poolée et randomisée de toutes les données de ces études a montré une hausse moyenne de 49 % (+ 39 % - + 61 %) de l'élimination des calculs chez les patients utilisant un alpha-bloquant (par rapport à ceux n'en n'utilisant pas ou sous placebo).
 
Cela correspond, selon l'analyse GRADE de la qualité des preuves, à une amélioration "modérée".
 
Un bénéfice constaté pour 1 patient traité sur 4 en moyenne
Les patients non traités avaient 48,4 % (43,5 à 53,1 %) de chances d'élimination spontanée du calcul.

Chez les patients recevant un alpha-bloquant, ce pourcentage moyen montait à 75,8 % (72,1 à 79,2 %).
 
En d'autres termes, pour obtenir un avantage à utiliser des alpha-bloquants pour 1 patient, il faut traiter 4 patients.
 
Pas d'alpha-bloquant plus efficace qu'un autre
Les auteurs ont logiquement tenté de trouver des différences significatives entre les effets des différents alpha-bloquants utilisés, mais ils n'en n'ont pas trouvé.
 
Par ailleurs, la co-administration, ou non, de corticoïdes n'a pas influé le résultat.
 
La taille des calculs compte…
Les auteurs ont ensuite effectué une analyse en fonction de la taille des calculs.
 
Ils ont constaté que lorsque le calcul faisait moins de 8 mm, les résultats étaient positifs, mais sans significativité statistique.
 
Par contre, au-delà de 8 mm, les patients utilisateurs d'alpha-bloquants avaient en moyenne 57 % (+ 17 à 127 %) de chances supplémentaires d'élimination par rapport aux patients sans alpha bloquants.
 
A l'inverse, la localisation du calcul (uretère proximal, médian ou distal) influait peu sur les résultats.
 
Une élimination nettement plus rapide et un peu moins de douleurs
Les résultats des études évaluant le délai d'expulsion (et réunissant  2 862 patients) montrent que le délai d'expulsion du caillot était raccourci chez les patients traités (8,8 jours en moyenne) par rapport aux patients non traités (13,3 jours en moyenne)
 
La douleur semblait également un peu  moins présente chez les patients sous alpha bloquants (baisse non significative).
 
Un risque augmenté d'éjaculation anormale
Le seul effet secondaire notable mentionné par les patients était un trouble de l'éjaculation (risque multiplié par 4 sous alpha-bloquants).
 
Les autres risques d'effets secondaires significatifs étaient comparables entre les différents groupes.
 
Moins d'interventions chirurgicales dans les groupes sous alpha-bloquants
Les auteurs ont constaté, dans les 32 études évaluant ce critère, un nombre significativement plus faible d'interventions chirurgicales chez les patients sous alpha bloquants : - 54 % (- 47 % à – 62 %, p = 0,07), diminution stable après ajustements multiples (en fonction des facteurs de risque en particulier).  
 
Traduction de plusieurs de ces résultats en valeur absolue
Les auteurs ont effectué ce tableau récapitulant les bénéfices attendus de la prise d'alpha bloquants en cas de calcul symptomatique :
 


En conclusion : une efficacité pour les calculs de plus de 5 mm, d'où une recommandation européenne de leur utilisation, non encore validée en France
Les résultats montrent une efficacité nette à partir de 8 mm, et probable au-dessus de 5 mm, le tout sans effet indésirable notable (hormis les troubles de l'éjaculation, régressifs à l'arrêt du traitement).
 
Les auteurs estiment donc qu'il faudrait tenter d'administrer ce traitement lorsque les examens radiologiques (radiographie de l'abdomen ou échographie abdomino-pelvienne en cas d'antécédents) suggèrent la présence d'un calcul d'au moins 5 mm.
 
Ces résultats rejoignent ceux d'une méta-analyse Cochrane de 2014 et ceux ayant abouti à la recommandation européenne 2016, confortant les auteurs sur le bien fondé de cette prescription, moins risquée et moins coûteuse qu'une intervention (lithotritie extracorporelle, urétéroscopie).
 
Ils soulignent cependant qu'au vu de différences constatées entre les pays, il faudrait confirmer ces résultats en réalisant un grand essai clinique international tenant compte de l'âge, du sexe et l'origine des patients.
 
Devant ce constat américain, cette revue Cochrane et cette recommandation européenne allant tous dans le sens d'un intérêt des alpha-bloquants dans cette indication, les autorités françaises autoriseront-elles officiellement et prochainement ces médicaments pour la prise en charge des calculs urinaires symptomatiques ?
 
En savoir plus :
 
La méta-analyse objet de cet article
John M Hollingsworth et coll. Alpha blockers for treatment of ureteric stones: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016 ; 355 doi: 10.1136/bmj.i6112 (Published 01 December 2016)
 
Les recommandations européennes 2016 sur la prise en charge des calculs urinaires
Türk C, Pet?ík A, Sarica K, et al. EAU Guidelines on Diagnosis and Conservative Management of Urolithiasis. Eur Urol 2016;69:468-74. doi:10.1016/j.eururo.2015.07.040.
 
La revue Cochrane de 2014 sur l'intérêt des alpha bloquants dans cette indication
Campschroer T, Zhu Y, Duijvesz D, Grobbee DE, Lock MT. « Alpha-blockers as medical expulsive therapy for ureteral stones. » Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 2 ; (4) : CD008509.
Résumé en français de cette publication Cochrane
 
Sur VIDAL.fr :
VIDAL Reco « Lithiase urinaire »
VIDAL Reco « colique néphrétique »

Sources : BMJ

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