STIVARGA (régorafénib) : remboursement étendu dans les GIST non résécables ou métastatiques

Nouvelle indication remboursable pour l'inhibiteur des tyrosines kinases, STIVARGA
Depuis juillet 2014, STIVARGA 40 mg comprimé pelliculé (régorafénib) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables ou métastatiques ayant progressé lors d'un traitement antérieur par imatinib (GLIVEC) et sunitinib (SUTENT) ou en cas d'intolérance à ces traitements.

Cette indication est désormais remboursable au taux de 100 % et agréé aux collectivités (Journal officiel du 13 janvier 2016, texte 27 et texte 28).


Pas de comparateur pertinent dans le traitement de troisième ligne des GIST
STIVARGA est le seul médicament disposant d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de troisième ligne des GIST. Jusqu'à présent, à ce stade de la maladie, les patients étaient traités par des soins palliatifs ou étaient inclus dans des essais thérapeutiques. 

Il n'existe donc pas de comparateur cliniquement pertinent dans cette indication pour évaluer l'efficacité et la tolérance de STIVARGA. Son évaluation a donc été réalisée versus placebo.

Un gain absolu de 3,9 mois versus placebo en termes de survie sans progression
L'étude GRID (Demetri GD and al. Lancet 2013) a permis d'évaluer l'efficacité et la tolérance de STIVARGA dans le traitement des GIST non résécables ou métastatiques.

Cette étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo a été menée chez 199 patients dont la maladie avait progressé malgré un traitement par imatinib ou sunitinib, deux autres inhibiteurs des tyrosines kinases.

Le critère de jugement principal était la survie sans progression, définie comme l'intervalle de temps (en jours) entre la date de randomisation dans l'étude et la date de première progression de la maladie observée radiologiquement (scanner, IRM), ou la date de décès toutes causes.  
La survie globale, définie comme l'intervalle de temps entre la randomisation et la date de progression radiologique, était l'un des critères de jugement secondaire.

Sur le critère principal, les résultats montrent un allongement de la survie sans progression chez les patients sous régorafénib par rapport au placebo : 147 jours, soit 4,8 mois, pour le régorafénib (IC 95 % = [122 ;173]) et 28 jours (0,9 mois) pour le placebo (IC 95 % = [28 ;32]), soit un gain absolu de 119 jours ou 3,9 mois (HR = 0,27 ; IC 95 % = [0,19 ; 0,39] ; p < 0,000001).

La médiane de survie globale n'a pas pu être estimée à la date d'analyse de la survie sans progression, le nombre de décès nécessaire à l'analyse finale de la survie globale n'ayant pas été atteint ;  les cross-over autorisés dans cet essai n'ont pas permis pas de quantifier précisément l'apport du régorafénib par rapport au placebo en termes de survie globale. 

Une efficacité démontrée au prix d'une toxicité importante 
Au cours de cette étude, les effets indésirables les plus fréquemment observés sous régorafénib versus placebo ayant été : hypertension (59,1 % vs 27,3 %), syndrome main-pied (56,8 % vs 13,6 %), fatigue (50 % vs 37,9 %), diarrhée (46,2 % vs 9,1 %), mucite buccale (40,9 % vs 7,6 %), alopécie (24,2 % vs 1,5 %), fièvre (22 % vs 10,6 %), nausées (20,5 % vs 12,1 %), rashs maculopapuleux (18,2 % vs 3 %).

Le pourcentage d'événements indésirables de grades 3 ou plus a été plus élevé dans le groupe régorafénib (76,5%) que dans le groupe placebo (36,4%).

Les modifications de doses (interruption, report, réduction) ont été plus nombreuses dans le groupe régorafénib (72 % contre 26 % dans le groupe placebo). 

Un SMR important en 3^e ligne de traitement
Dans son avis du 7 octobre 2015, la Commission de la transparence (CT) a souligné certaines limites de l'étude GRID, parmi lesquelles le peu de pertinence du choix de la survie sans progression comme critère principal de jugement  pour un traitement anticancéreux de dernière ligne. "La survie globale à ce stade de la maladie eut été préférable" indique-t-elle.

La CT a conclu à un service médical rendu (SMR) de STIVARGA important dans l'indication validée par l'AMM, c'est-à-dire en troisième ligne dans le traitement des GIST non résécables ou métastatiques après échec de l'imatinib et du sunitinib.
Malgré l'impossibilité d'évaluer l'efficacité de STIVARGA en termes de survie globale, l'amélioration du service médical rendu (ASMR) est jugée mineure du fait notamment de l'absence d'alternative thérapeutique à ce stade de la maladie.

L'incidence des GIST en France se situerait entre 600 et 800 cas par an. La population cible de STIVARGA dans cette indication est estimée à 70 patients par an au maximum.

Pour mémoire

• STIVARGA, un inhibiteur des tirosines kinases impliquées dans les GIST

Le régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples protéines kinases, y compris celles impliquées dans l'angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l'oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) et le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR).
En particulier, le régorafénnib inhibe la protéine KIT mutée, un facteur oncogène majeur dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des cellules tumorales.
 

• Des cycles de traitement de 4 semaines

La dose recommandée de régorafénib est de 160 mg (correspondant à 4 comprimés de 40 mg) 1 fois par jour pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de pause.
Cette période de 4 semaines correspond à un cycle de traitement.

Des modifications posologiques voire des interruptions de traitement peuvent être envisagées selon la tolérance individuelle. Les événements indésirables pouvant influencer l'ajustement posologique sont notamment le syndrome main-pied/érythrodysesthésie palmoplantaire ou une détérioration du bilan hépatique (élévation du taux d'ALAT et d'ASAT).
Les doses doivent être diminuées par paliers de 40 mg. Une dose quotidienne minimale de 80 mg est recommandée.
 

• STIVARGA également indiqué dans le cancer colorectal métastatique

STIVARGA est également indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique qui ont été traités antérieurement ou qui ne sont pas éligibles aux traitements disponibles, notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR (Cf. Reco VIDAL Cancer colorectal).
Dans cette indication, STIVARGA est remboursable au taux de 100 % et agréé aux collectivités chez les patients dont le score de performance est de 0 ou 1 (voir notre article du 15 février 2005).

Pour aller plus loin
Arrêté du 8 janvier 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 13 janvier 2016, texte 27)
Arrêté du 8 janvier 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 13 janvier 2016, texte 28)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 7 octobre 2015)

Etude GRID
Demetri G D, Reichardt P, Kang YK, Blay JY et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID) : an international, multicentre, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013 ; 9863 (381) : 295-302

Sur VIDAL.fr
STIVARGA 40 mg comprimé pelliculé (régorafénib) : désormais disponible en ville (3 Février 2015)