LIPTRUZET : première association fixe d'ézétimibe et d'atorvastatine dans la prise en charge des dyslipidémies

LIPTRUZET est une nouvelle spécialité associant deux agents hypocholestérolémiants, l'atorvastatine et l'ézétimibe.
Quatre présentations sont proposées, avec un dosage fixe à 10 mg d'ézétimibe et un dosage variable d'atorvastatine :

• LIPTRUZET 10 mg/10 mg contient 10 d'ézétimibe et 10 mg d'atorvastatine ;
• LIPTRUZET 10 mg/20 mg contient 10 d'ézétimibe et 20 mg d'atorvastatine ;
• LIPTRUZET 10 mg/40 mg contient 10 d'ézétimibe et 40 mg d'atorvastatine ;
• LIPTRUZET 10 mg/80 mg contient 10 d'ézétimibe et 80 mg d'atorvastatine.

Selon l'autorisation de mise sur le marché (AMM), LIPTRUZET est indiqué :

• Comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :
  • patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,
  • patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.

L'atorvastatine a démontré une réduction de l'incidence des événements cardiovasculaires. L'effet bénéfique de LIPTRUZET ou de l'ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

• Comme traitement adjuvant au régime chez les patients adultes ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo). Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (par exemple, aphérèse* des LDL).

*L'aphérèse des LDL est une technique similaire au principe de la dialyse rénale consistant à « laver » le sang de l'excès de cholestérol qui peut se déposer sur les artères. Elle s'adresse principalement aux patients porteurs d'une hypercholestérolémie sévère.

En France, l'atorvastatine entre dans la composition de TAHOR 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg comprimés, et de ses génériques (voir liste des médicaments contenant l'atorvastatine seule). L'ézétimibe est commercialisé sous le nom d'EZETROL 10 mg comprimé.
INEGY et VYTORIN sont deux spécialités associant une autre statine, la simvastatine, et de l'ézétimibe.


Selon les études disponibles : efficacité sur la réduction des taux de LDL-c
Les principales données d'efficacité de l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine dans l'indication "hypercholestérolémie" reposent :

• Sur deux études (P391 et P392) qui ont démontré la bioéquivalence (en termes d'ASC 0-infini, ASC 0-last et Cmax) entre l'association fixe ézétimibe 10 mg + atorvastatine 10 mg et la prise séparée de ces constituants, et entre l'association fixe ézétimibe 10 mg + atorvastatine 80 mg et la prise séparée de ces constituants. Ces résultats ont été extrapolés aux autres dosages ézétimibe 10 mg + atorvastatine 20 mg et ézétimibe 10 mg + atorvastatine 40 mg.
• Sur des études déjà présentées dans le cadre des différents examens d'EZETROL (ézétimibe) par la Commission de la transparence (Stein E and al. Am Heart J 2004 [abstract] et son extension 1418 non publiée, Leiter LA and al. Am J. Cardiol 2008 [abstract]) lors de sa demande initiale d'inscription (avis du 26 novembre 2003) et de son renouvellement/réévaluation (avis du 27 mai 2009).
• Trois nouvelles études d'efficacité de l'association ézétimibe + atorvastatine en termes de réduction du LDL-cholestérol (Bays HE and al. Am J Cardiol 2013, étude TEMPO, Zieve F and al. Am J Cardiol 2010).

Les données de ces études ont permis de démontrer que l'ajout d'ézétimibe 10 mg à l'atorvastatine, sous forme d'association libre, était efficace en termes de réduction des taux de LDL-c chez des patients non contrôlés par un traitement initial par l'atorvastatine 10 mg ou 20 mg selon les études, par rapport :

• à l'utilisation de l'atorvastatine seule,
• à un doublement de sa dose,
• ou en comparaison à d'autres statines en monothérapie.

L'efficacité de l'association d'ézétimibe à l'atorvastatine n'a en revanche pas été démontrée à ce jour en termes de morbi-mortalité. Aucune donnée sur l'efficacité clinique n'est disponible.

Concernant l'hypercholestérolémie familiale homozygote, les données d'efficacité et de tolérance proviennent d'une étude soumise lors de l'inscription d'EZETROL (avis du 26 novembre 2003) qui a comparé l'association ézétimibe + simvastatine ou atorvastatine par rapport à la statine en monothérapie (Gagné C et coll. Circulation 2002). L'efficacité de l'association ézétimibe 10 mg/j + statine a été démontrée en termes de réduction des taux de LDL-c par rapport à la statine seule.

En termes de tolérance, les effets indésirables observés avec l'association fixe ont été comparables à ceux des deux principes actifs pris séparément. Connus et attendus, ces effets indésirables ont été, pour les plus fréquents, des troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhées), musculosquelettiques (spasmes, myalgies) et généraux (fatigue, oedème).

S'agissant des transaminases sériques, leur augmentation cliniquement significative (ALAT et/ou ASAT >= 3 x LSN, consécutives) est survenue chez 0,6 % des patients traités par LIPTRUZET dans les études cliniques contrôlées. Généralement asymptomatiques et non associées à une cholestase, ces augmentations ont régressé jusqu'aux valeurs initiales, spontanément ou après l'arrêt du traitement.

Stratégie thérapeutique dans l'hypercholestérolémie et recommandations de la HAS
La mise en place de mesures diététiques adaptées est indispensable en première intention pendant au moins 3 mois (Cf. Reco VIDAL Dyslipidémies).
Si ces mesures sont insuffisantes, un traitement par statines peut être mis en place. 

Lorsque le traitement par statine est pris régulièrement à une posologie appropriée et lorsque la dyslipidémie n'est pas contrôlée, une association d'hypocholestérolémiants peut alors être proposée :

• pour abaisser le LDL-c : associations statine + ézétimibe ou statine + colestyramine (QUESTRAN) ;
• pour agir sur les triglycérides et le HDL-c : association statine + fibrates uniquement chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

Pour les hypercholestérolémies familiales homozygotes non contrôlées par un traitement bien conduit par statine en monothérapie, l'association à l'ézétimibe peut être proposée sous forme libre ou fixe (LIPTRUZET).

Conclusion de la Commission de la transparence : LIPTRUZET en seconde intention
Dans son avis du 18 février 2015, la Commission de la transparence a jugé le rapport efficacité/effets indésirables de LIPTRUZET moyen.

Le service médical rendu (SMR) de LIPTRUZET est considéré comme important dans les situations suivantes : 

• en seconde intention chez les adultes avec hypercholestérolémie (familiale hétérozygote, homozygote ou non familiale) ou une dyslipidémie mixte non contrôlée par un traitement bien conduit par une statine en monothérapie lorsque l'utilisation d'une association est appropriée ;
• en substitution d'un traitement libre d'ézétimibe et d'atorvastatine chez les patients recevant déjà de l'atorvastatine et de l'ézétimibe aux mêmes doses, dans le cadre d'un traitement de substitution.

LIPTRUZET : en pratique
Le comprimé peut être administré à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.

En cas de traitement concomitant par un chélateur d'acides biliaires (colestyramine), LIPTRUZET doit être administré soit au moins 2 heures avant, soit 4 heures (ou plus) après l'administration de ce médicament.

En cas d'association avec des médicaments (inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des protéines de transport) pouvant augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine et par conséquent, majorer le risque de rhabdomyolyse, il est recommandé :
- d'utiliser si possible d'autres traitements ne présentant ces interactions ;
- ou, si le traitement ne peut pas être modifié, d'utiliser une dose plus faible de LIPTRUZET et de mettre en place une surveillance clinique appropriée.
 

• Statines et acide fusidique : contre-indication

L'administration concomitante de LIPTRUZET et d'acide fusidique n'est pas recommandée en raison d'un risque majoré de rhabdomyolyse (notre article du 20 juillet 2015). Cette contre-indication initialement limitée aux indications cutanées de l'acide fusidique a été élargie à toutes les indications de cet antibiotique (infections staphylococciques cutanées, osseuses et articulaires).
En cas de traitement par l'acide fusidique, le traitement par LIPTRUZET doit être suspendu temporairement.  
 

• Initiation du traitement : surveillance de la CPK

LIPTRUZET doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK (créatine phosphokinase) doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :
- insuffisance rénale,
- hypothyroïdie,
- antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,
- antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate, 
- antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,
- chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
- situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions, et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques.
 

• Pendant le traitement : notifier les signes cliniques de toxicité musculaire

La survenue de douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre, doit être signalée sans délai au médecin.
Dans cette situation, un dosage de la CPK doit être effectué pour décider de la suite du traitement. 
Si le taux est significativement élevé (> 5 × limite supérieure de la normale/LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères, le traitement doit être arrêté.

Chez les patients sous LIPTRUZET et traités de façon concomitante par warfarine, un autre anticoagulant antivitamine K ou par fluindione, le taux de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée.
 

• Conseils aux patients : un régime hypolipémiant adapté

Dans la cadre d'une hypercholestérolémie, un régime hypolipidémiant adapté doit accompagner le traitement par LIPTRUZET.
Ce régime repose sur une consommation appauvrie de graisses, de l'exercice physique et la prise en charge des autres facteurs de risque, en particulier le tabagisme.

Il est important de préciser au patient que LIPTRUZET n'aide pas à perdre du poids.

La consommation de jus de pamplemousse est déconseillée pendant le traitement en raison du risque de modification de la cinétique de LIPTRUZET. 

Identité administrative

• Liste I
• LIPTRUZET 10 mg/10 mg, boîte de 30, CIP 3400928004895
• LIPTRUZET 10 mg/20 mg, boîte de 30, CIP 3400928005328 
• LIPTRUZET 10 mg/40 mg, boîte de 30, CIP 3400928005557 
• LIPTRUZET 10 mg/80 mg, boîte de 30, CIP 3400928005786 
• Prix public TTC = 47,08 euros (pour tous les dosages)
• Remboursable à 65 % (Journal officiel du 3 novembre - texte 25) :
  • chez les adultes avec hypercholestérolémie (familiale hétérozygote, homozygote ou non familiale) ou une dyslipidémie mixte non contrôlée par un traitement bien conduit par une statine en monothérapie lorsque l'utilisation d'une association est appropriée ; 
  • chez les patients recevant déjà de l'atorvastatine et de l'ézétimibe aux mêmes doses, dans le cadre d'un traitement de substitution.
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 3 novembre - texte 26)
• Laboratoire MSD France

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 18 février 2015)

Sur Vidal.fr
FUCIDINE comprimé et suspension buvable : utilisation contre-indiquée avec les statines quelle que soit l'indication (article du 20 juillet 2015)
Prise en charge de la rosuvastatine et de l'ézétimibe : accord préalable nécessaire (article du 23 septembre 2014)