Substance active temsirolimus

Mise à jour : 16 janvier 2013

Temsirolimus : Mécanisme d'action

Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (Mammalian Target of Rapamycin, cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est une sérine-thréonine kinase dont l'activité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. Elle peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie (Hypoxia Inducible Factor) HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux micro-environnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse.

Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à la protéine mTOR et l'inhiber en l'absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l'inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l'inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d'environ 50 % de la prolifération cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées et, à des concentrations micromolaires, par l'arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée,sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.
 
L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.

Temsirolimus : Cas d'usage

Le temsirolimus est utilisé dans la prise en charge de :

  • cancers du rein,
  • lymphomes des cellules du manteau.

Gammes contenant la substance

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