Substance active talazoparib

Le talazoparib est un inhibiteur puissant des enzymes PARP, PARP1 et PARP2. Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l'ADN cellulaire, comme la réparation de l'ADN, la transcription génétique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses par le biais de 2 mécanismes, l'inhibition de l'activité catalytique de PARP et par le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d'une lésion de l'ADN, ce qui empêche la réparation de l'ADN, sa réplication et sa transcription et enfin l'apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l'ADN avec le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l'ADN double brin, entraînant une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l'apoptose. La forte cytotoxicité observée avec le talazoparib contre plusieurs lignées de cellules tumorales ayant des mutations des voies de réponse aux lésions de l'ADN (DDR, DNA damage response) peut être attribuée à son inhibition de l'activité catalytique de PARP et à un piégeage robuste de PARP.

L'activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans le modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) précédemment traité avec un traitement à base de platine. Dans le modèle PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le niveau de γH2AX et d'apoptose dans les tumeurs.