Substance active panobinostat

Le panobinostat, antinéoplasique, est un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC) qui inhibe l'activité enzymatique des HDACs à des concentrations nanomolaires. Les HDACs catalysent l'élimination des groupements acétyle des résidus de lysine des histones et des certaines protéines non-histones. L'inhibition de l'activité HDAC entraîne une augmentation de l'acétylation des histones, une altération épigénétique qui se traduit par une détente de la chromatine entraînant l'activation de la transcription. In vitro, le panobinostat a provoqué l'accumulation des histones acétylées et d'autres protéines, induisant un arrêt du cycle cellulaire et/ou l'apoptose de quelques cellules transformées. Des niveaux accrus d'histones acétylées ont été observés dans les xénogreffes de souris qui ont été traitées par panobinostat. Le panobinostat montre d'avantage de cytotoxicité sur les cellules tumorales par rapport aux cellules normales.

Le traitement de cellules tumorales par le panobinostat a conduit à une augmentation dose-dépendante de l'acétylation des histones H3 et H4 à la fois in vitro et dans des modèles précliniques de xénogreffes animales, démontrant une inhibition de la cible. En outre, l'expression accrue du gène suppresseur de tumeurs p21CDKNIA (cyclin dependent kinase inhibitor 1/p21), un médiateur clé de l'arrêt de G1 et de la différenciation, a été déclenchée par l'exposition au panobinostat.