À propos de Apomorphine
Mise à jour : 16 janvier 2013
Apomorphine : Mécanisme d'action
L’apomorphine est un agoniste dopaminergique stimulant les récepteurs D1 et D2.
Au niveau nigrostrié, en stimulant les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques, l'apomorphine exerce une action antiparkinsonienne.
En stimulant les récepteurs dopaminergiques de l'area postrema, elle exerce aussi un puissant effet émétique.
Gammes contenant la substance
Fiche DCI Vidal
Les fiches DCI Vidal constituent une base de connaissances pharmacologiques et thérapeutiques, proposée aux professionnels de santé, en complément des documents réglementaires publiés.
Apomorphine chlorhydrate 5 mg/ml solution injectable
Dernière modification : 04/12/2023 - Révision : 17/04/2024
| ATC |
|---|
N - SYSTEME NERVEUX N04 - ANTIPARKINSONIENS N04B - DOPAMINERGIQUES N04BC - AGONISTES DOPAMINERGIQUES N04BC07 - APOMORPHINE |
| Risque sur la grossesse et l'allaitement | Dopant | Vigilance | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|  Soyez très prudent | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
INDICATIONS ET MODALITÉS D'ADMINISTRATIONAPOMORPHINE CHLORHYDRATE 5 mg/ml sol p perf SCIndications
Ce médicament est indiqué dans les cas suivants :
- Maladie de Parkinson, traitement adjuvant à la dopathérapie (de la)
PosologieUnité de priseml- apomorphine chlorhydrate : 5 mg
Modalités d'administration- Voie sous-cutanée (perfusion)
- Administrer de préférence durant les périodes d'éveil
- Respecter une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures si possible
- Varier le site de perfusion toutes les 12 heures
Posologie Patient à partir de 18 an(s) Patient quel que soit le poids Maladie de Parkinson, traitement adjuvant à la dopathérapie (de la) Dose initiale - 1 mg 1 fois par heure
Dose ultérieure - Posologie à adapter en fonction de la réponse clinique
- Vitesse de perfusion à augmenter par palier maximum de 0,5 mg/h à intervalles d'au moins 4 heures
- 1 à 7 mg 1 fois par heure
- Posologie maximale: 100 mg par jour
Modalités d'administration du traitement- Administrer de préférence durant les périodes d'éveil
- Administrer en perfusion continue
- Administrer en variant le site d'injection
- Administrer par voie sous-cutanée profonde
- Ne pas administrer par voie intraveineuse
- Posologie à adapter en fonction de la réponse clinique
- Réduire la posologie des autres agonistes dopaminergiques en cas de perfusion continue
- Respecter la posologie maximale recommandée
- Respecter une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures si possible
- Respecter un intervalle d'au moins 4 heures entre 2 perfusions
- Traitement par lévodopa et/ou autres agonistes dopaminergiques à ajuster avant le début du trt
- Varier le site de perfusion toutes les 12 heures
- Vitesse de perfusion à augmenter par palier maximum de 0,5 mg/h à intervalles d'au moins 4 heures
Incompatibilités physico-chimiques- Incompatibilité avec tous les médicaments
Indications
Ce médicament est indiqué dans les cas suivants :
- Maladie de Parkinson, traitement adjuvant à la dopathérapie (de la)
PosologieUnité de priseml- apomorphine chlorhydrate : 5 mg
Modalités d'administration- Voie sous-cutanée (perfusion)
- Administrer de préférence durant les périodes d'éveil
- Respecter une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures si possible
- Varier le site de perfusion toutes les 12 heures
Posologie Patient à partir de 18 an(s) Patient quel que soit le poids Maladie de Parkinson, traitement adjuvant à la dopathérapie (de la) Dose initiale - 1 mg 1 fois par heure
Dose ultérieure - Posologie à adapter en fonction de la réponse clinique
- Vitesse de perfusion à augmenter par palier maximum de 0,5 mg/h à intervalles d'au moins 4 heures
- 1 à 7 mg 1 fois par heure
- Posologie maximale: 100 mg par jour
Unité de priseml- apomorphine chlorhydrate : 5 mg
Modalités d'administration- Voie sous-cutanée (perfusion)
- Administrer de préférence durant les périodes d'éveil
- Respecter une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures si possible
- Varier le site de perfusion toutes les 12 heures
Posologie Patient à partir de 18 an(s) Patient quel que soit le poids Maladie de Parkinson, traitement adjuvant à la dopathérapie (de la) Dose initiale - 1 mg 1 fois par heure
Dose ultérieure - Posologie à adapter en fonction de la réponse clinique
- Vitesse de perfusion à augmenter par palier maximum de 0,5 mg/h à intervalles d'au moins 4 heures
- 1 à 7 mg 1 fois par heure
- Posologie maximale: 100 mg par jour
- Voie sous-cutanée (perfusion)
- Administrer de préférence durant les périodes d'éveil
- Respecter une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures si possible
- Varier le site de perfusion toutes les 12 heures
Posologie Patient à partir de 18 an(s) Patient quel que soit le poids Maladie de Parkinson, traitement adjuvant à la dopathérapie (de la) Dose initiale - 1 mg 1 fois par heure
Dose ultérieure - Posologie à adapter en fonction de la réponse clinique
- Vitesse de perfusion à augmenter par palier maximum de 0,5 mg/h à intervalles d'au moins 4 heures
- 1 à 7 mg 1 fois par heure
- Posologie maximale: 100 mg par jour
Patient à partir de 18 an(s)
Patient quel que soit le poids
Maladie de Parkinson, traitement adjuvant à la dopathérapie (de la)
Dose initiale
- 1 mg 1 fois par heure
Dose ultérieure
- Posologie à adapter en fonction de la réponse clinique
- Vitesse de perfusion à augmenter par palier maximum de 0,5 mg/h à intervalles d'au moins 4 heures
- 1 à 7 mg 1 fois par heure
- Posologie maximale: 100 mg par jour
Modalités d'administration du traitement- Administrer de préférence durant les périodes d'éveil
- Administrer en perfusion continue
- Administrer en variant le site d'injection
- Administrer par voie sous-cutanée profonde
- Ne pas administrer par voie intraveineuse
- Posologie à adapter en fonction de la réponse clinique
- Réduire la posologie des autres agonistes dopaminergiques en cas de perfusion continue
- Respecter la posologie maximale recommandée
- Respecter une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures si possible
- Respecter un intervalle d'au moins 4 heures entre 2 perfusions
- Traitement par lévodopa et/ou autres agonistes dopaminergiques à ajuster avant le début du trt
- Varier le site de perfusion toutes les 12 heures
- Vitesse de perfusion à augmenter par palier maximum de 0,5 mg/h à intervalles d'au moins 4 heures
Incompatibilités physico-chimiques- Incompatibilité avec tous les médicaments
INFORMATIONS RELATIVES À LA SÉCURITÉ DU PATIENTAPOMORPHINE CHLORHYDRATE 5 mg/ml sol p perf SCNiveau de risque : X Critique III Haut II Modéré I Bas
Contre-indicationsX Critique Niveau de gravité : Contre-indication absolue - Confusion mentale
- Démence
- Dépression respiratoire
- Hypersensibilité à l'un des composants
- Insuffisance hépatique
- Psychose
- Sujet de moins de 18 ans
PrécautionsII Modéré Niveau de gravité : Précautions- Accident cardiovasculaire, antécédent récent (d')
- Allaitement
- Altération de l'état général
- Antécédent de maladie psychiatrique
- Association à la dompéridone
- Grossesse
- Hypotension orthostatique
- Insuffisance rénale
- Maladie cardiovasculaire sévère
- Maladie psychiatrique
- Nausée
- Patient polymédiqué
- Patient traité à posologie élevée
- Patient traité en association à la lévodopa
- Pneumopathie
- Sujet âgé
- Sujet à risque cardiaque
- Sujet à risque d'allongement de l'espace QT
- Sujet à risque d'arythmie cardiaque
- Sujet à risque d'hypotension orthostatique
- Trouble hydroélectrolytique
- Vomissement
Interactions médicamenteuses- Les informations fournies sur les interactions médicamenteuses résultent de la synthèse des sources consultées par l'équipe scientifique de Vidal
- Elles ne reflètent pas systématiquement les informations portées par les RCP
- Elles se veulent à visée pratique pour les professionnels de santé
- L'absence d'une IAM dans la base Vidal ne doit jamais être interprétée comme une preuve d'innocuité
X Critique Niveau de gravité : Contre-indication Apomorphine + Sétrons
Risques et mécanismes Des hypotensions sévères et des pertes de connaissance ont été rapportées lors de l'association d'un sétron avec l'apomorphine. Conduite à tenir Dopaminergiques + Neuroleptiques antiémétiques
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique. Conduite à tenir Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.
III Haut Niveau de gravité : Association déconseillée Antiparkinsoniens dopaminergiques + Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de "syndrome malin des neuroleptiques"). Conduite à tenir Dopaminergiques + Deutétrabénazine
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la deutétrabénazine. Conduite à tenir Dopaminergiques + Tétrabénazine
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine. Conduite à tenir
I Bas Niveau de gravité : A prendre en compte Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Dapoxétine
Risques et mécanismes Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes. Conduite à tenir Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Médicaments abaissant la pression artérielle
Risques et mécanismes Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique. Conduite à tenir
Grossesse et allaitement
Contre-indications et précautions d'emploi Grossesse (mois) Allaitement 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Risques II II II Précaution
Risques liés au traitement- Risque d'allongement de l'espace QT
- Risque d'anémie hémolytique
- Risque d'hypotension orthostatique
- Risque de narcolepsie
- Risque de nodule au point d'injection
- Risque de réaction au site d'injection
- Risque de somnolence
- Risque de syndrome de dysrégulation dopaminergique
- Risque de trouble digestif
- Risque de trouble du contrôle des impulsions
Surveillances du patient- Surveillance de l'état psychique pendant le traitement
- Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
Mesures à associer au traitement- Débuter le traitement en milieu spécialisé
- Traitement antiémétique à associer
Information des professionnels de santé et des patients- Info du patient :ce trt peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Info patient : manipuler avec précaution car risque de tâches sur les vêtements
- Info patient : risque de syndrome de dysrégulation dopaminergique
- Info prof de santé : former le patient ou son partenaire à la technique de l'auto-injection
- Info prof de santé : informer patient et soignant du risque de trouble du contrôle des impulsions
- Information du patient : risque de somnolence
- Information du patient : signaler toute apparition de symptômes cardiaques
Effets indésirables
Systèmes Fréquence de moyenne à élevée (≥1/1 000) Fréquence basse (<1/1 000) Fréquence inconnue ANOMALIE DES EXAMENS DE LABORATOIRE Eosinophilie (Rare)
Test de coombs positif
DERMATOLOGIE Panniculite (Très fréquent)
Eruption cutanée (Peu fréquent)
Hyperhidrose
Pâleur
DIVERS Asthénie
Hypersexualité
Oedème périphérique
HÉMATOLOGIE Thrombopénie (Peu fréquent)
Anémie hémolytique
IMMUNO-ALLERGOLOGIE Hypersensibilité (Rare)
Réaction anaphylactique (Rare)
INSTRUMENTATION Irritation au point d'injection (Très fréquent)
Ulcération au point d'injection (Peu fréquent)
Ecchymose au point d'injection (Très fréquent)
Douleur au point d'injection (Très fréquent)
Sensibilité au site d'injection (Très fréquent)
Induration au site d'injection (Très fréquent)
Nodule au site d'injection
Prurit au point d'injection
Nécrose au point d'injection
Erythème au point d'injection
Réaction au point d'injection
NUTRITION, MÉTABOLISME Hyperphagie
ORL, STOMATOLOGIE Vertige (Fréquent)
Sensation de vertige (Fréquent)
Sialorrhée
PSYCHIATRIE Hallucination visuelle (Fréquent)
Hallucination (Très fréquent)
Jeu pathologique
Trouble psychique
Agressivité
Agitation
Compulsion alimentaire
Trouble du contrôle des impulsions
Confusion mentale
Achat compulsif
Libido (augmentation)
SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE Hypotension orthostatique
Syncope
SYSTÈME DIGESTIF Vomissement
Constipation
Nausée
SYSTÈME NERVEUX Narcolepsie (Fréquent)
Bâillement (Fréquent)
Trouble neuropsychique (Fréquent)
Dyskinésie (Peu fréquent)
Sédation (Fréquent)
Somnolence (Fréquent)
Céphalée
SYSTÈME RESPIRATOIRE Dyspnée (Peu fréquent)
Bronchospasme (Rare)
| Niveau de risque : | X Critique | III Haut | II Modéré | I Bas |
|---|
Contre-indicationsX Critique Niveau de gravité : Contre-indication absolue - Confusion mentale
- Démence
- Dépression respiratoire
- Hypersensibilité à l'un des composants
- Insuffisance hépatique
- Psychose
- Sujet de moins de 18 ans
X Critique
Niveau de gravité : Contre-indication absolue - Confusion mentale
- Démence
- Dépression respiratoire
- Hypersensibilité à l'un des composants
- Insuffisance hépatique
- Psychose
- Sujet de moins de 18 ans
|
PrécautionsII Modéré Niveau de gravité : Précautions- Accident cardiovasculaire, antécédent récent (d')
- Allaitement
- Altération de l'état général
- Antécédent de maladie psychiatrique
- Association à la dompéridone
- Grossesse
- Hypotension orthostatique
- Insuffisance rénale
- Maladie cardiovasculaire sévère
- Maladie psychiatrique
- Nausée
- Patient polymédiqué
- Patient traité à posologie élevée
- Patient traité en association à la lévodopa
- Pneumopathie
- Sujet âgé
- Sujet à risque cardiaque
- Sujet à risque d'allongement de l'espace QT
- Sujet à risque d'arythmie cardiaque
- Sujet à risque d'hypotension orthostatique
- Trouble hydroélectrolytique
- Vomissement
II Modéré
Niveau de gravité : Précautions- Accident cardiovasculaire, antécédent récent (d')
- Allaitement
- Altération de l'état général
- Antécédent de maladie psychiatrique
- Association à la dompéridone
- Grossesse
- Hypotension orthostatique
- Insuffisance rénale
- Maladie cardiovasculaire sévère
- Maladie psychiatrique
- Nausée
- Patient polymédiqué
- Patient traité à posologie élevée
- Patient traité en association à la lévodopa
- Pneumopathie
- Sujet âgé
- Sujet à risque cardiaque
- Sujet à risque d'allongement de l'espace QT
- Sujet à risque d'arythmie cardiaque
- Sujet à risque d'hypotension orthostatique
- Trouble hydroélectrolytique
- Vomissement
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Interactions médicamenteuses- Les informations fournies sur les interactions médicamenteuses résultent de la synthèse des sources consultées par l'équipe scientifique de Vidal
- Elles ne reflètent pas systématiquement les informations portées par les RCP
- Elles se veulent à visée pratique pour les professionnels de santé
- L'absence d'une IAM dans la base Vidal ne doit jamais être interprétée comme une preuve d'innocuité
X Critique Niveau de gravité : Contre-indication Apomorphine + Sétrons
Risques et mécanismes Des hypotensions sévères et des pertes de connaissance ont été rapportées lors de l'association d'un sétron avec l'apomorphine. Conduite à tenir Dopaminergiques + Neuroleptiques antiémétiques
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique. Conduite à tenir Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.
III Haut Niveau de gravité : Association déconseillée Antiparkinsoniens dopaminergiques + Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de "syndrome malin des neuroleptiques"). Conduite à tenir Dopaminergiques + Deutétrabénazine
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la deutétrabénazine. Conduite à tenir Dopaminergiques + Tétrabénazine
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine. Conduite à tenir
I Bas Niveau de gravité : A prendre en compte Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Dapoxétine
Risques et mécanismes Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes. Conduite à tenir Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Médicaments abaissant la pression artérielle
Risques et mécanismes Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique. Conduite à tenir
- Les informations fournies sur les interactions médicamenteuses résultent de la synthèse des sources consultées par l'équipe scientifique de Vidal
- Elles ne reflètent pas systématiquement les informations portées par les RCP
- Elles se veulent à visée pratique pour les professionnels de santé
- L'absence d'une IAM dans la base Vidal ne doit jamais être interprétée comme une preuve d'innocuité
X Critique
Niveau de gravité : Contre-indication Apomorphine + Sétrons
Risques et mécanismes Des hypotensions sévères et des pertes de connaissance ont été rapportées lors de l'association d'un sétron avec l'apomorphine. Conduite à tenir Dopaminergiques + Neuroleptiques antiémétiques
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique. Conduite à tenir Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.
Apomorphine + Sétrons | |
|---|---|
| Risques et mécanismes | Des hypotensions sévères et des pertes de connaissance ont été rapportées lors de l'association d'un sétron avec l'apomorphine. |
| Conduite à tenir | |
Dopaminergiques + Neuroleptiques antiémétiques | |
| Risques et mécanismes | Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique. |
| Conduite à tenir | Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux. |
III Haut
Niveau de gravité : Association déconseillée Antiparkinsoniens dopaminergiques + Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de "syndrome malin des neuroleptiques"). Conduite à tenir Dopaminergiques + Deutétrabénazine
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la deutétrabénazine. Conduite à tenir Dopaminergiques + Tétrabénazine
Risques et mécanismes Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine. Conduite à tenir
Antiparkinsoniens dopaminergiques + Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine) | |
|---|---|
| Risques et mécanismes | Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de "syndrome malin des neuroleptiques"). |
| Conduite à tenir | |
Dopaminergiques + Deutétrabénazine | |
| Risques et mécanismes | Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la deutétrabénazine. |
| Conduite à tenir | |
Dopaminergiques + Tétrabénazine | |
| Risques et mécanismes | Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine. |
| Conduite à tenir | |
I Bas
Niveau de gravité : A prendre en compte Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Dapoxétine
Risques et mécanismes Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes. Conduite à tenir Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Médicaments abaissant la pression artérielle
Risques et mécanismes Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique. Conduite à tenir
Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Dapoxétine | |
|---|---|
| Risques et mécanismes | Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes. |
| Conduite à tenir | |
Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique + Médicaments abaissant la pression artérielle | |
| Risques et mécanismes | Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique. |
| Conduite à tenir | |
Grossesse et allaitement
| Contre-indications et précautions d'emploi | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
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Risques liés au traitement- Risque d'allongement de l'espace QT
- Risque d'anémie hémolytique
- Risque d'hypotension orthostatique
- Risque de narcolepsie
- Risque de nodule au point d'injection
- Risque de réaction au site d'injection
- Risque de somnolence
- Risque de syndrome de dysrégulation dopaminergique
- Risque de trouble digestif
- Risque de trouble du contrôle des impulsions
Surveillances du patient- Surveillance de l'état psychique pendant le traitement
- Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
Mesures à associer au traitement- Débuter le traitement en milieu spécialisé
- Traitement antiémétique à associer
Information des professionnels de santé et des patients- Info du patient :ce trt peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Info patient : manipuler avec précaution car risque de tâches sur les vêtements
- Info patient : risque de syndrome de dysrégulation dopaminergique
- Info prof de santé : former le patient ou son partenaire à la technique de l'auto-injection
- Info prof de santé : informer patient et soignant du risque de trouble du contrôle des impulsions
- Information du patient : risque de somnolence
- Information du patient : signaler toute apparition de symptômes cardiaques
Effets indésirables
| Systèmes | Fréquence de moyenne à élevée (≥1/1 000) | Fréquence basse (<1/1 000) | Fréquence inconnue |
|---|---|---|---|
| ANOMALIE DES EXAMENS DE LABORATOIRE | |||
| DERMATOLOGIE | |||
| DIVERS | |||
| HÉMATOLOGIE | |||
| IMMUNO-ALLERGOLOGIE | |||
| INSTRUMENTATION | |||
| NUTRITION, MÉTABOLISME | |||
| ORL, STOMATOLOGIE | |||
| PSYCHIATRIE | |||
| SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE | |||
| SYSTÈME DIGESTIF | |||
| SYSTÈME NERVEUX | |||
| SYSTÈME RESPIRATOIRE |
Voir aussi les substances
Apomorphine chlorhydrate
Chimie
| IUPAC | 6a bêta-aporphine-10,11-diol chlorhydrate hémihydrate |
|---|---|
| Synonymes | apomorphine hydrochloride |
Posologie
| Defined Daily Dose (WHO) |
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