Présentations au congrès de l'AHA d'études négatives… mais qui ouvrent de pistes de réflexion

Deux nouvelles stratégies de prévention des maladies cardiovasculaires avec de nouvelles cibles se sont soldées par des échecs en phase III, dans des études présentées samedi au congrès de l'American Heart Association (AHA) à Chicago, dont les auteurs ainsi que d'autres spécialistes ont tenté de comprendre les raisons.

Cette session dédiée à de nouvelles approches était intitulée Eugene Braunwald Late-Breaking Science Session, du nom du pionnier de la cardiologie moderne, l'Américain Eugene Braunwald, décédé en avril. Malheureusement cela aura été l'occasion non de se réjouir de nouvelles stratégies de traitement mais de chercher à comprendre pourquoi des pistes qui semblaient bonnes n'ont pas marché.

Les deux études présentées -et publiées en ligne par le New England Journal of Medicine (NEJM)- étaient ZEUS qui évaluait l'anticorps anti-interleukine-6 (IL-6) ziltivekimab (Novo) et HORIZON qui évaluait l'oligonucléotide antisens pélacarsen (Novartis) qui vise à diminuer la lipoprotéine (a) (ou Lp(a)).

Les résultats négatifs de ces deux grands essais avaient déjà été annoncés l'été dernier. La session a permis de prendre connaissance des résultats détaillés et d'entamer la réflexion sur ces échecs.

Essai ZEUS avec un anti-IL-6

Présentant l'essai ZEUS, Paul Ridker du Massachusetts General Brigham Hospital à Boston a rappelé l'importance de l'inflammation dans les maladies cardiovasculaires et l'intérêt potentiel d'en faire une cible thérapeutique.

Mais jusqu'à présent, bien que différentes approches aient montré qu'on pouvait diminuer le taux de protéine C-réactive (CRP, marqueur connu de l'inflammation systémique qui est associé au risque cardiovasculaire), on ne sait toujours pas si cela permet réellement de diminuer le nombre d'événements cardiovasculaires, a-t-il pointé.

Il a tout de même rappelé quelques études positives. Dans CANTOS, l'inhibiteur de l'IL-1ß canakinumab (Ilaris*, Novartis) a permis de diminuer de 15 % les événements cardiovasculaires. Puis les essais COLCOT et LoDoCo2 avec la colchicine avaient aussi montré des baisses de risque d'événements, mais ce médicament est contre-indiqué en cas de maladie rénale chronique.

Un médicament sur une autre cible thérapeutique dans la cascade d'inflammation a été recherché. C'est l'anti-IL-6 ziltivekimab qui a été choisi et a été évalué dans ZEUS. L'IL-6 semblait une bonne cible au vu de nombreuses données expérimentales.

ZEUS a inclus 6.376 patients présentant une maladie coronaire ou artérielle périphérique, une maladie rénale chronique et une inflammation cardiovasculaire définie par un taux de CRP supérieur à 2 mg/l. Ces patients à haut risque ont été randomisés entre une injection sous-cutanée mensuelle de ziltivekimab ou d'un placebo.

L'anticorps a bien diminué l'inflammation, avec des réductions de 76 % du taux d'IL-6 et de 64 % du taux de CRP hautement sensible.

Mais cela ne s'est pas traduit par un avantage clinique. Le critère principal qui incluait les décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux (AVC) était similaire dans les deux groupes : 17,6 % des participants dans le groupe ziltivekimab ont présenté l'un de ces événements cardiovasculaires majeurs et c'était le cas de 17,7 % dans le groupe placebo.

Aucun sous-groupe étudié n'a montré de bénéfice pour l'anti-IL-6.

Mauvaise cible ? Médicament insuffisamment efficace ? Maladie trop avancée ?

Tentant de comprendre cette absence d'effet, Paul Ridker a d'abord noté que les patients inclus dans ZEUS étaient à risque "beaucoup plus élevé" que dans l'essai CANTOS qui avait été positif. Avec plus de diabétiques, d'insuffisants cardiaques et particulièrement plus de malades rénaux chroniques, la mortalité était deux fois plus élevée dans ZEUS.

Cela soulève la "possibilité qu'une maladie avancée soit moins modifiable par une thérapie anti-inflammatoire"… et donc qu'il faudrait agir plus en amont dans l'évolution de la maladie.

D'autres essais sont en cours avec le ziltivekimab, HERMES et ARTEMIS, dans des populations différentes : l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée ou modérément diminuée et l'ischémie coronaire aiguë. Cela permettra d'en apprendre plus sur l'intérêt potentiel de cette stratégie.

Invitée à commenter cette étude, Priscilla Hsue de la David Geffen School of Medicine à Los Angeles a elle aussi noté le fait qu'il s'agissait d'une "population très malade".

Elle a formulé aussi l'hypothèse que peut-être, par son mécanisme d'action, l'anti-IL-6 n'aurait que partiellement inhibé l'action de cette cytokine. Mais il est aussi possible que cela ne soit pas la bonne cible, l'inflammation étant un processus complexe impliquant de nombreux éléments. Peut-être qu'inhiber l'IL-1ß, plus en amont que l'IL-6 dans la cascade inflammatoire, est plus efficace.

Clairement, le message n'est pas que l'inflammation n'a pas de rôle dans la maladie cardiovasculaire, mais qu'il faut revenir à "la science fondamentale, les études mécanistiques et les essais cliniques" pour trouver comment la contrer, a conclu Priscilla Hsue.

HORIZON avec un inhibiteur de la Lp(a)

Dans l'essai HORIZON présenté par Steven Nissen de la Cleveland Clinic, c'est une toute autre stratégie qui était évaluée : s'attaquer à une lipoprotéine non ciblée par les médicaments actuels, la Lp(a).

"La Lp(a) est un facteur de risque causal de maladie cardiovasculaire athérosclérotique" dont le niveau est "déterminé génétiquement", a-t-il rappelé. L'objectif du pélacarsen, un oligonucléotide antisens, est d'induire la dégradation de l'ARN messager de l'apolipoprotéine(a) dans le foie, diminuant ainsi la quantité de Lp(a) produite.

Dans HORIZON, 8.350 patients avec une maladie cardiovasculaire préexistante et un taux de Lp(a) supérieur à 70 mg/dl ont été randomisés entre le pélacarsen et un placebo, par voie sous-cutanée mensuelle.

Le critère principal de l'étude regroupait les décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux (AVC) et revascularisations coronaires en urgence. Après 4,7 ans de suivi médian, il a été observé chez respectivement 12,3 % des patients dans le groupe pélacarsen et 12,1 % dans le groupe placebo.

Il n'y avait pas d'effet non plus dans le sous-groupe de patients ayant une Lp(a) supérieure à 90 mg/dl, ni de différence selon l'ampleur de la baisse de Lp(a).

Là aussi, ce résultat négatif est obtenu alors que le médicament a bien fait ce pour quoi il était conçu : il a diminué de 77,7 % le taux de Lp(a) -et a en plus diminué de 13,3 % le taux de LDL-cholestérol.

Steven Nissen a pointé le fait que la proportion de patients qui ont arrêté le traitement était plus élevée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Pour autant, une analyse on treatment n'a pas non plus montré de bénéfice.

Ce résultat avec un antisens ne veut pas nécessairement dire qu'une autre voie de diminution de la Lp(a), par ARN interférent, qui diminue plus profondément cette lipoprotéine et qui est mieux toléré, ne marchera pas, a-t-il par ailleurs estimé.

Il a également souligné que les patients avaient un contrôle "optimisé" du LDL-cholestérol et de la pression artérielle, qui pourraient "avoir empêché d'avoir des bénéfices supplémentaires".

Enfin, il s'agit d'une étude de prévention secondaire et on ne sait pas si ce traitement pourrait être efficace en prévention primaire. Ainsi,"ce n'est pas la fin de l'histoire", a estimé Steven Nissen.

Des patients déjà bien traités ; peut-être pas la meilleure population

Invitée à commenter cette étude, Karol Watson de la David Geffen School of Medicine à Los Angeles a posé plusieurs questions. La première : "avons-nous mal compris la biologie ?" Non, car il y a des études fondamentales, chez l'animal, de cohorte, de génétique, montrant que la Lp(a) "est un facteur de risque causal de maladie cardiovasculaire, pas juste un marqueur".

"Avons-nous étudié la mauvaise population ?" C'est possible, car des études observationnelles suggèrent un impact de la Lp(a) élevée plus important en prévention primaire que secondaire.

"La baisse agressive du LDL-C a-t-elle mitigé le risque associé de la Lp(a) ? C'est très possible." Des travaux antérieurs le suggèrent.

"Avons-nous débuté [le traitement] trop tard [au cours de la vie des patients] ?" Contrairement au LDL-C qui va augmenter progressivement au cours de la vie, la Lp(a), déterminée génétiquement, est élevée dès la naissance et a un effet tout au long de la vie, a noté Karol Watson. Il est donc possible qu'on agisse trop tardivement, mais cela reste "spéculatif".

Enfin, "les traitements actuels de prévention secondaire ont-ils atténué le risque associé à la Lp(a) ? C'est possible". La spécialiste a par exemple noté que l'aspirine semble diminuer l'effet négatif d'une Lp(a) élevée.

Comme Steven Nissen, elle a estimé que "l'histoire n'est pas terminée", citant quatre études en cours, dont trois en prévention secondaire et une en prévention primaire, avec des ARN interférents ou une petite molécule orale. "Nous avons encore tant à apprendre."

D'après une dépêche publiée par APMnews le 10 novembre 2026.