[ENDOMÈTRE] La voie PI3K/AKT, une cible d'intérêt pour les cancers avancés

Introduction. L'association chimiothérapie et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire améliore la survie sans progression dans les cancers de l'endomètre avancés ou récidivants, particulièrement chez les patientes présentant un phénotype dMMR/MSI. Néanmoins, les options thérapeutiques restent limitées après progression sous immunothérapie. La voie PI3K/AKT/mTOR est fréquemment activée dans les cancers de l'endomètre, faisant de PIK3CA une cible pharmacologique potentielle d'intérêt majeur.

Méthodes. Cette analyse translationnelle rétrospective a porté sur 107 patientes incluses dans l'essai multicentrique randomisé de phase II MITO END-3. Les échantillons tumoraux de la chirurgie initiale ont été analysés par séquençage de nouvelle génération. L'objectif principal était de caractériser la prévalence, la diversité des variants et le paysage de co-mutations du gène PIK3CA.

Résultаts. Des mutations somatiques de PIK3CA ont été identifiées chez 51,4 % des patientes (55/107). Parmi les 68 variants détectés, 94 % (64/68) sont pathogènes et 4 sont de signification indéterminée. Les altérations les plus fréquentes étaient retrouvées dans les domaines kinases (H1047R 16,2 % ; H1047Y 4,4 %) et hélicoïdaux (E545K, 5,9 % ; E542K, 4,4 %). Plus d'un tiers des mutations répertoriées (24/68) sont prédictives de sensibilité aux inhibiteurs de PI3K (comme l'alpélisib en pathologie mammaire). Les altérations de PIK3CA touchent l'ensemble des sous-groupes pronostiques (36 % des tumeurs MSI/dMMR, 38 % des MSS/TP53-mutées et 24 % des MSS/TP53 sauvages). Bien que plus fréquentes dans le type endométrioïde (80 %), elles sont également retrouvées dans les histologies non endométrioïdes (séreuses papillaires et à cellules claires). Une co-occurrence majeure avec l'inactivation de PTEN est observée chez 58,2 % des tumeurs mutées PIK3CA (32/55). L'analyse exploratoire d'interaction n'a pas montré de corrélation statistiquement significative entre le statut PIK3CA isolé et la survie sans progression sous immunothérapie.

Conclusion. Cette étude confirme la forte prévalence des mutations oncogéniques activatrices de PIK3CA dans le cancer de l'endomètre avancé. Elle fournit un rationnel biologique solide pour évaluer les inhibiteurs spécifiques de la voie PI3K/AKT à travers tous les sous-groupes moléculaires, y compris en post-immunothérapie.

Article rédigé par Laure Blondet.

Source | Passarelli A et al. PIK3CA Mutations in Advanced or Recurrent Endometrial Cancer: An Exploratory Molecular Profiling From the Phase II MITO END-3 Study, JCO Precis oncology, 10, e2600484, 2026. DOI: 10.1200/PO-26-00484