[ESTOMAC] Efficacité d'une double immunothérapie à 4 ans pour les cancers localisés dMMR/MSI

Introduction. Le standard de prise en charge des adénocarcinomes gastriques et de la jonction œsogastrique (JOG) résécables repose sur une approche périopératoire associant chimiothérapie et chirurgie. Néanmoins, l'efficacité des sels de platine et des fluoropyrimidines reste controversée dans le sous-groupe avec déficit du système de réparation des mésappariements ou instabilité microsatellitaire (dMMR/MSI) représentant environ 10 % des cas. Ce statut biologique, associé à une forte immunogénicité et à un pronostic spontané plus favorable, constitue une cible privilégiée pour l'inhibition des points de contrôle immunitaire en monothérapie ou en combinaison sans chimiothérapie cytotoxique.

Méthode. L'essai multicentrique français de phase II à bras unique Neonipiga a évalué une stratégie périopératoire exclusive par inhibiteurs de points de contrôle chez 32 patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la JOG localisé dMMR/MSI éligible à la résection. Le schéma comportait : un traitement néoadjuvant par nivolumab (240 mg toutes les 2 semaines, 6 cycles) associé à l'ipilimumab (1 mg/kg toutes les 6 semaines, 2 cycles). Ce traitement était suivi d'une chirurgie d'exérèse à 5 semaines de la dernière injection. Enfin, les patients recevaient un traitement adjuvant par nivolumab en monothérapie (480 mg toutes les 4 semaines, 9 cycles). Le critère de jugement principal, le taux de réponse histologique complète (pCR), avait déjà été rapporté. L'analyse actualise les données d'efficacité à long terme avec un suivi médian étendu à 48,3 mois, évaluant la survie sans événement (EFS) et la survie globale (OS). L'étude a inclus 32 patients dont 50 % atteints de cancers gastriques et 50 % de la JOG.

Résultаts. Parmi les 29 patients opérés, le pCR était de 58,6 % (17/29). Une analyse exploratoire rapporte un taux de pCR de 100 % chez les femmes (8/8) versus 43 % chez les hommes (9/21). En intention de traiter (n = 32), la survie globale à 4 ans atteignait 84,1 % (IC à 95 % : 65,8–93,0). Chez les 31 patients éligibles à la chirurgie, l'EFS à 4 ans s'établissait à 83,5 % (IC à 95 % : 64,8–92,8). Une seule rechute tumorale a été constatée (métastases cérébrales à 33 mois chez un patient avec reliquat ganglionnaire ypT0N1). Sur les 6 décès enregistrés, 2 étaient directement liés au cancer ou au traitement (1 complication postopératoire précoce, 1 progression cérébrale) et 4 étaient d'origine intercurrente non néoplasique. Trois patients n'ont pas eu de chirurgie (1 inclusion par erreur avec maladie métastatique occulte et 2 refus chirurgicaux) ; tous ont présenté une réponse clinique complète sous immunothérapie seule, sans rechute locale documentée. Des toxicités de grade 3–4 liées au traitement sont survenues chez 19 % des patients en phase préopératoire et 17 % en adjuvant (principalement colites et hépatites immuno-médiées).

Conclusion. Le suivi à long terme de Neonipiga confirme l'efficacité durable d'une double immunothérapie préopératoire sans chimiothérapie dans les adénocarcinomes gastriques et de la JOG dMMR/MSI. Si ces survies prolongées doivent être confrontées au pronostic intrinsèquement favorable de ce phénotype, la fréquence élevée des réponses histologiques et cliniques complètes renforce le rationnel pour évaluer des stratégies de préservation d'organe dans de futurs essais prospectifs randomisés.

Article rédigé par Laure Blondet.

Source | Thomas Samaille et al. Nivolumab-Ipilimumab for Localized Microsatellite Instability–High Gastric/Gastroesophageal Junction AdenocarcinomaThe Phase 2 NEONIPIGA Nonrandomized Clinical Trial, JAMAOncol. DOI: 10.1001/jamaoncol.2026.4162