L'ipilimumab en intratumoral dans le mélanome avancé

Méthodes. L'essai Nivipit, étude multicentrique randomisée de phase Ib, teste l'ipilimumab en intratumoral à faible dose, associé au nivolumab par voie intraveineuse (IV), dans l'hypothèse qu'une forte concentration locale d'anti-CTLA-4 préserve l'efficacité antitumorale tout en limitant la toxicité systémique.

Les chercheurs ont randomisé 61 patients porteurs d'un mélanome avancé non résécable en 2:1 entre un bras expérimental (ipilimumab intratumoral 0,3 mg/kg + nivolumab IV) et un bras contrôle (ipilimumab IV 3 mg/kg + nivolumab IV), pour 4 cycles toutes les 3 semaines puis entretien par nivolumab. Le critère principal de jugement était l'incidence des événements indésirables de grade 3-4 à 6 mois.

Résultаts. Le bras intratumoral réduit significativement les toxicités immunologiques sévères par rapport au schéma IV standard (22,6 % vs 57,1 %), avec une exposition systémique à l'ipilimumab nettement diminuée. L'activité clinique reste importante : taux de réponse globale de 65,7 % sur les lésions injectées (11/35 en réponse complète, 12/35 en réponse partielle). Une réponse est également observée sur les lésions non injectées, avec un taux de réponse global de 50 % dont 25 % de réponse complète - un taux qui reste toutefois inférieur à celui obtenu sur les lésions cibles dans le bras IV standard (65 %), même si l'essai n'était pas dimensionné pour cette comparaison. Les réponses sur sites injectés et non injectés sont généralement concordantes et durables, ce qui suggère une activation immunitaire au-delà du seul site injecté, à confirmer par des essais complémentaires. La médiane de survie globale est estimée à 50 mois dans le bras intratumoral, non atteinte dans le bras IV, sans différence significative de survie sans progression ni de survie globale entre les deux bras.

Les analyses translationnelles montrent, dans le bras intratumoral, une augmentation de l'expression du récepteur ICOS sur les lymphocytes T circulants et du CD25 soluble, témoignant d'une activation immunitaire systémique malgré la faible dose délivrée localement.

Conclusion. Au final, l'ipilimumab intratumoral à faible dose combiné au nivolumab garde une activité antitumorale forte pour une toxicité bien moindre et pourrait constituer une alternative crédible aux doubles immunothérapies IV standards chez les patients porteurs de lésions injectables, même si l'ampleur réelle du bénéfice sur les lésions à distance reste à démontrer.

Article rédigé par Claire Hélal.

Source | Tselikas L et al, Safety and efficacy of intratumoural anti-CTLA4 with intravenous anti-PD1, Nature 2026;655(8121):219-229. DOI: 10.1038/s41586-026-10341-w