[POUMON] Le selpercatinib dans le CBNPC avec fusion de RET au stade précoce (essai Libretto-432)

Introduction. Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est diagnostiqué à un stade précoce (IB, II ou IIIA) chez 30 à 40 % des patients. Malgré une prise en charge standard associant chirurgie et chimio-immunothérapie néoadjuvante ou péri opératoire, jusqu'à deux tiers d'entre eux rechutent et peuvent évoluer vers une maladie métastatique. Les fusions de RET, retrouvées chez seulement 1 à 2 % des patients atteints de CBNPC, constituent une cible oncogénique actionnable, mais aucun traitement ciblé adjuvant n'était jusqu'ici approuvé dans cette population, à la différence des CBNPC EGFR-mutés ou ALK-positifs.

Méthodes. Cet essai de phase III, multinational, en double aveugle, contrôlé contre placebo, a évalué le selpercatinib, inhibiteur sélectif de RET pénétrant dans le système nerveux central et déjà approuvé dans les formes avancées sur la base des essais Libretto-001 et Libretto-431, en traitement adjuvant chez 151 patients porteurs d'un CBNPC de stade IB, II ou IIIA avec fusion RET, après traitement locorégional à visée curative (chirurgie ou radiothérapie, avec chimiothérapie adjuvante si indiquée). La randomisation 1:1, stratifiée sur le stade et le type de traitement définitif reçu, prévoyait un traitement pendant une durée maximale de trois ans, avec possibilité de cross-over pour les patients sous placebo en cas de récidive.

Résultаts. Chez les 109 patients de stade II ou IIIA, correspondant au critère de jugement principal, la survie sans événement à deux ans a atteint 92 % sous selpercatinib contre 61 % sous placebo (HR 0,17 ; IC95 % 0,06-0,51 ; p<0,001), soit une réduction de risque de 83 %, un bénéfice confirmé par revue centralisée indépendante en aveugle, concordante avec l'évaluation des investigateurs. Sur l'ensemble des 151 patients de stade IB à IIIA, la survie sans événement à deux ans était de 94 % contre 70 % (HR 0,16 ; IC95 % 0,06-0,48). Des événements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez 67 % des patients sous selpercatinib contre 24 % sous placebo (profil de tolérance dominé par des élévations des transaminases (grade 3 ou plus chez 17 à 19 % des patients sous selpercatinib, contre 1 à 3 % sous placebo) et des arrêts de traitement liés à ces événements chez 17 % contre 1 %, la majorité restant de grade 1-2 et réversibles. Trois décès sont survenus, tous dans le groupe placebo, imputables à la progression de la maladie.

Conclusion. Cette ampleur d'effet est comparable à celle rapportée pour l'osimertinib dans les CBNPC EGFR-mutés (essai Adaura, survie sans maladie à 2 ans de 90 %, HR 0,17) et pour l'alectinib dans les formes ALK-positives (essai Alina, survie sans maladie à 2 ans de 94 %, HR 0,24), deux essais ayant conduit à l'approbation de ces molécules en situation adjuvante.

Les auteurs soulignent plusieurs limites parmi lesquelles : la rareté des fusions RET a nécessité le criblage de plusieurs milliers de patients pour en randomiser 151, contre 4 à 5 % pour les fusions ALK et 20 à 40 % pour les mutations EGFR ; le recrutement ralenti par la pandémie de Covid-19 ; la population majoritairement asiatique et blanche, avec une faible représentation d'autres groupes ethniques ; et le suivi médian, de 24 à 27 mois, restant encore trop court pour une évaluation mature de la survie globale et des sous-groupes, notamment le stade IB.

Malgré ces réserves, ces résultats positionnent le selpercatinib comme un traitement adjuvant impliquant un changement de pratique pour cette population rare et renforcent l'intérêt d'un dépistage moléculaire systématique dès le diagnostic, y compris aux stades précoces.

Article rédigé par Martin Duval.

Source | YL Wu, et al. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med. DOI : 10.1056/NEJMoa2602628